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Ethics & Medicine (2000) volumen 16 : n°1, pp. 15-22
El Impacto de la Píldora en los Factores de Implantación. Nuevos Descubrimientos de la Investigación Científica Para los pacientes y los profesionales de la salud las hormonas de la píldora en la integridad del endometrio. pertenecientes a la ortodoxa tradición judeo-cristiana o Dedicaré una especial atención al impacto de la píldora en el islámica, así como para las personas realmente preocupadas por desarrollo cíclico del espesor del endometrio, y a la relación el respeto universal de los derechos humanos inalienables, la entre esta característica uterina y el logro de implantación del capacidad confirmada de la píldora para actuar como abortivo, embrión humano. Es una cuestión central examinar las tanto en su administración diaria como en la del “día después”, investigaciones científicas sobre la “ovulación de escape”, un constituye un significativo problema moral. Las investigaciones hecho cuya realidad desbarata la posibilidad de quitarle sobre la “ovulación de escape” ('break-through' ovulation)1-2 fundamento a las preocupaciones de quienes ven en la píldora están llevando a moralistas, filósofos y defensores de los un vector de violación de los derechos humanos. derechos humanos a cuestionar la utilización del término El presente estudio es forzosamente detallado. Espero que el “anticonceptivo” para referirse a la píldora. Es conflictiva esta uso de analogías apropiadas, junto con la aclaración entre terminología. ferirse a la píldora. Es conflictiva esta paréntesis de los términos o conceptos médicos, lo harán terminología. La palabra “anticonceptivo” (o “contraceptivo”) igualmente accesible al especialista y al lego. designa una droga, dispositivo o producto químico que impide el encuentro del esperma con el ovocito secundario femenino (llamado comúnmente “óvulo”).3 1.1 RESUMEN SINTÉTICO
El problema surge porque la célula sexual femenina, el ovocito secundario, puede estar presente en el aparato El proceso de implantación del embrión humano en la pared del reproductivo en el momento mismo del contacto sexual o en un útero es sumamente complejo y delicado.4 La correcta fijación y instante próximo, con lo que existe la posibilidad de que se la implantación lograda se realizan bajo la dirección y el control produzca la fecundación. Sin embargo, como se verá, la píldora de una gran variedad de “factores de implantación”, tales como altera la estructura receptora del endometrio, haciendo difícil la la interleuquina-1β (IL-1β)5, el factor de activación de las plaquetas (PAF),6,7 el factor de crecimiento de tipo insulínico Pero estos grupos preocupados ¿tienen razón cuando pasan (IGF),8 el factor de inhibición de la leucemia (LIF),9 el factor de de una posición a otra, cuando pasan de señalar que la píldora necrosis tumoral α (TNF α).10 no siempre logra impedir la fecundación del “óvulo”, con el Muchos de estos factores químicos participan en un proceso posible resultado de que se inicie una vida humana, a la de que la literatura médica llama “señalamiento celular”, proceso afirmar que la píldora tiene capacidad abortiva? La primera que implica una comunicación química entre el nuevo embrión posición señala que la ovulación puede producirse algunas humano y la pared del útero.11,12,13,14 El propósito de esta veces a pesar de la píldora, con la consiguiente posibilidad de comunicación química es crear un entorno ventajoso y óptimo fecundación, pero sostiene que no hay pruebas de que la en el endometrio para el momento en que el embrión humano implantación se vea obstaculizada. La otra perspectiva procure implantarse. considera que como se ha detectado ovulación, y el interior del Aparte de esta comunicación bioquímica embrio-uterina, la útero se encuentra en estado no desarrollado, se ha puesto en implantación exitosa del embrión humano depende también de una clase de moléculas conocidas bajo el nombre de integrinas. Estamos ante un cambio radical de perspectiva. ¿Qué valor Se trata de moléculas de adhesión celular que se encuentran “en tiene esta última posición? ¿Es algo más que suposición o espejo”, a la vez en el embrión humano y en la pared uterina.15- sospecha? Cuando se califica a la píldora de abortiva ¿se hace 16 Estas integrinas se ligan entre sí por medio de glucoproteínas una aserción basada en conjeturas, o una afirmación apoyada en (la fibronectina, por ejemplo). El éxito o el fracaso de dicho proceso de ligazón está íntimamente vinculado con la El presente estudio procurará arrojar luz sobre este debate. prosecución o no del embarazo. Trataré con cierto detalle una multiplicidad de factores de El lector observará que yo estoy utilizando el término implantación asociados al microentorno del epitelio del “embarazo” en su sentido clásico, que lo entiende como el endometrio. También se discutirán los mecanismos de diálogo proceso que comienza con la fecundación. Yo no utilizo ni hormonal entre el embrión humano de 5 a 7 días (el blastocisto) apruebo la opinión minoritaria, influenciada por la política del y las células que recubren el endometrio. Me referiré asimismo aborto, que ve el inicio del embarazo en la implantación. al impacto de los niveles supranormales de estrógenos y de progesterona en los factores de implantación, y a los efectos de 1.2 REDEFINICIÓN DE LA TERMINOLOGÍA
Tal es, entonces, un breve resumen del presente estudio. DEL EMBARAZO
detenimiento, examinando el papel y la acción específica de los principales factores de implantación descritos por la literatura En desacuerdo con la ortodoxia que desde hace mucho tiempo de investigación. Me extenderé además sobre la interacción existe en materia embriológica y lingüística sobre el término entre dichos factores y las hormonas esteroides: los estrógenos y “embarazo”, se han hecho tentativas cada vez más frecuentes sus copias sintéticas (principalmente el etinil-estradiol, ingerido de redefinir todos los aspectos del embarazo, pero mas en la píldora), así como la progesterona y sus duplicados especialmente, cuándo comienza. El propósito de esta acción es artificiales (noretisterona, levonorgestrel, gestodeno y evidente: una redefinición del embarazo – cuándo se inicia, desorgestrel) cuál es la naturaleza del embrión, etc. –, allanará el camino a una introducción más rápida del RU-486, de la píldora del día 1.3 EL SISTEMA INTERLEUQUINO
después, de las vacunas anti-HCG, de las drogas anti-implantación y demás productos embriocidas. Deliberadamente El sistema interleuquino (IL), compuesto por la IL-lα, IL-1β e o no, el resultado final es una desensibilización de la conciencia IL-Ira, es a la vez regulado hormonalmente y de origen endometrial (Simon, 1996).22 En condiciones fisiológicas Lo que sigue es una selección representativa de citas que normales, la progesterona acrecienta la producción de IL-lα e IL-lβ por el endometriuo23, y los niveles del sistema IL alcanzan La prevención del embarazo antes de la implantación es su punto máximo durante la fase luteal (post-ovulatoria) del contracepción y no aborto.17 (Glasier, NEJM, 1997) Como era previsible, ciertos oponentes del aborto Entre los diversos componentes del sistema interleuquino, la argumentan que la contracepción de emergencia equivale a investigación parecería demostrar que la IL-lβ desempeña un un aborto. . . aun si la contracepción de emergencia sólo papel clave en la orientación correcta del embrión hacia la funcionara impidiendo la implantación del cigoto, tampoco mucosa uterina, proceso denominado aposición. Volviendo a sería un abortivo. El embarazo comienza con la nuestra analogía anterior, la aposición podría compararse a las implantación, no con la fecundación. . . La fecundación es maniobras de aproximación destinadas a alinear correctamente una etapa necesaria, pero no suficiente, hacia el embarazo.18 los dispositivos de acoplamiento del transbordador y del buque La contracepción de emergencia funciona inhibiendo o retardando la ovulación, o impidiendo la implantación. A Dentro de este marco, se piensa que el papel de la IL-lβ es el pesar de ciertas afirmaciones en contrario, no es una forma de de un “sistema de señalización” entre el endometrio y el aborto.19 (Guillebaud, Lancet 1998) embrión.25 “.[El] éxito de la implantación del embrión se basa Estas opiniones son absolutamente contradictorias con la en un diálogo perfecto entre embriones de buena calidad y un embriología20 y la etimología21. Antes de examinar más detalladamente estas cuestiones, Huang y sus colaboradores (1997) también han informado especialmente en lo referente a las implicancias relacionales de que el sistema IL es “un factor importante de comunicación la píldora, convendrá proponer una analogía que facilitará la molecular comprensión de los diversos factores de implantación y el papel implantación”27 de las integrinas. Mientras que las cantidades normales de las hormonas Tomemos el ejemplo de un transbordador espacial, con poco ováricas (estrógeno y progesterona) tienen un efecto benéfico combustible y oxígeno, que necesita urgentemente acoplarse a sobre los niveles de IL-1β, se ha demostrado que los niveles la estación espacial. El buque madre y el transbordador se hormonales excesivos, llamados índices suprafisiológicos de comunican, para que éste sepa dónde atracar y aquél qué esteroides, son causantes de un descenso de los niveles de IL-lβ. emplazamiento prepararle. Es absolutamente indispensable que De ello resulta una caída significativa en el índice de la comunicación sea perfecta. Si el contacto electrónico falla (si implantación. Simon y sus colaboradores (J Reprod Immun, se interrumpe el “diálogo celular” embrio-uterino), el 1996) han demostrado que existe una relación inversa entre los transbordador puede dirigirse hacia donde no corresponde, niveles de estrógeno y progesterona, y los niveles IL-lβ (cuando fracasar en la maniobra y partir a la deriva, con la consecuencia suben los índices de estrógenos, bajan los de implantación).28 de que la tripulación morirá por falta de alimento y oxígeno. O La consecuencia directa de estos descubrimientos, en lo que también puede suceder que el transbordador encuentre el hace a su relación con la prosecución del embarazo, es emplazamiento correcto, pero que los equipos de recepción no expresada así por Carlos Simon: estén bien instalados. También en este caso fallará la maniobra . . hemos demostrado la hipótesis de que los niveles por mala comunicación, y la tripulación morirá. Esta labor de suprafisiológicos de suero E2 (estradiol) durante el período de comunicación entre embrión y endometrio es realizada por pre-implantación, son responsables de una mala implantación factores de implantación tales como la interleuquina, el TNF, el embrionaria en las pacientes sometidas a una F.I.V. Es posible NDF y el PAF. Siguiendo con la analogía, las integrinas que niveles excesivos (suprafisiológicos) de suero E2 alteren podrían pensarse como ganchos de amarre que “retienen” al la implantación perturbando la regulación de los factores embrión humano contra la pared del útero mientras se completa paracrinos uterinos. Más específicamente, el sistema IL-1 es un candidato posible, cuando se considera lo informado en el presente estudio. 29 El término “paracrino” se refiere al (o a los) efecto(s) que son provocado(s) por las hormonas, pero que están localizados en las células inmediatamente vecinas,30 o sea, en el endometrio, antes que en el área más amplia del cuerpo que caracteriza la influencia de las hormonas.31 Las investigaciones de Simon indicaron que los niveles excluyente, que no alcanza a tener en cuenta aquellos factores excesivos de estradiol (un estrógeno) dificultan la implantación que son la segunda y esencial característica asociada con el porque perturban el sistema IL-1. Las investigaciones sobre la éxito de la implantación. F.I.V. han demostrado que los elevados niveles de estradiol (E2) traen por resultado un índice bajo de implantación exitosa 1.4 EL FACTOR DE ACTIVACIÓN DE PLAQUETA
(8,5%), mientras que los niveles reducidos de E2 aumentan la proporción de implantaciones exitosas al 29.3%.32 Como lo observaron Simon y sus colaboradores, “Los Otro factor de implantación que está ligado a la buena niveles elevados de E2, que son conocidos por su efecto receptividad uterina es el factor de “activación de plaqueta” interceptor, y la proporción modificada E2/progesterona, (PAF).39 El PAF interactúa con los receptores de PAF igualmente asociada a la alteración de la receptividad del localizados en el endometrio. Recordemos que dichos endometrio, son los factores principales que perturban la receptores son sitios de ligazón bioquímica, situados en la receptividad endometrial en los sujetos muy receptivos.”33 superficie de las células, específicamente diseñados para El empleo de la palabra “interceptor” es significativo. El reactuar exclusivamente con un producto químico específico, profesor Rahwan, catedrático de Farmacología y Toxicología en este caso el PAF. Cuando el PAF se liga al receptor, un en la Ohio State University, define la intercepción como mensaje es transmitido a dichas células.40 “interferencia con la implantación (anidación) de un óvulo ya El efecto del PAF sobre el endometrio es el de provocar una fecundado, y debe por lo tanto considerarse, desde un punto de descarga de óxido nitroso (NO), que causa una dilatación vista biológico, como un enfoque abortivo precoz .” 34 vascular y un aumento de la permeabilidad de los vasos Esta investigación de Simon encuentra su importancia en el sanguíneos del endometrio.41 El hecho de que el bloqueo contexto del uso emergente de la píldora de altas dosis como químico de los sitios de ligazón (receptores) de PAF del píldora post-coito o “del día después” (“MAP- Morning After endometrio inhiba la implantación, apoya la idea de que los Pill”). El régimen de administración de esta píldora implica receptores de PAF desempeñan un papel primordial en la ingerir, dentro de las doce horas, aproximadamente 10 veces receptividad uterina. 42 más estrógeno y 10 a 20 veces más progesterona que con la El PAF también se halla presente en el desarrollo cíclico del píldora normal diaria (según la marca utilizada). Dichos niveles endometrio. 43-44 No ha de sorprendernos que los índices de los receptores de PAF varíen a lo largo del ciclo menstrual, Como lo señaló Simon, el efecto perturbador de la observándose los niveles endométricos más altos durante la fase implantación que provocan los altos niveles de estradiol o las avanzada de proliferación (o sea, en los días que preceden a la proporciones incorrectas estrógeno/progesterona, implica que ovulación) y durante la fase más tardía de la secreción,45 es biológicamente plausible sugerir que la píldora del día cuando el endometrio está próximo a, o en estado de, máximo después es una medicación de posibles efectos abortivos, desarrollo mensual. Estos descubrimientos son coherentes con debido a su capacidad de interferir con el sistema interleuquino. la idea de que el PAF tiene un papel preparatorio en la Los estudios de Swahn et al. (1966) reforzaron esta recepción uterina del embrión humano.
afirmación, al mostrar que la administración de este tipo de Como en el sistema interleuquino, el control del PAF se píldora provocaba la supresión del ascenso de LH, reducía la encuentra a cargo de hormonas ováricas, el estradiol y la proporción de pregnanodiol y aumentaba los porcentajes de progesterona.46 'Ha quedado demostrado que la producción de estrona (Fig 1, p. 741).35 Dichas modificaciones del modelo PAF es regulada por las hormonas ováricas. .'47 hormonal del ciclo menstrual tenían un impacto en el desarrollo Visto el papel que desempeñan las hormonas ováricas en la actividad del PAF y sus receptores en el endometrio, es biológicamente plausible sugerir que los niveles anormales de Se hizo una biopsia del endometrio una semana después del hormonas uterinas, causados por la píldora, pueden tener un tratamiento. Si bien fue difícil fechar la biopsia en algunas efecto negativo sobre la preparación del útero para la mujeres, debido a la ausencia de un pico discernible de LH, la implantación. Esta idea encuentra sustento en el trabajo de conclusión fue que el endometrio evidenciaba notables Rabe y colaboradores, quienes observaron una reducción del alteraciones en su desarrollo, con una disociación en la espesor del endometrio en las mujeres que toman la píldora, maduración de los componentes glandulares y estromales durante los días en que normalmente tendría lugar la Específicamente, estos investigadores demostraron que en Los autores sugieren luego, de manera aparentemente ciertas usuarias de la píldora se observó una reducción del contradictoria, que los “cambios relativamente menores en el desarrollo del endometrio de 50%, en comparación con lo desarrollo del endometrio no parecen suficientemente eficaces observado en un grupo de control (no-usuarias).49 Es razonable, para impedir un embarazo”.37 Esta aseveración parecería por lo tanto, concluir que existe un efecto adverso en la desacreditar cualquier afirmación de que la píldora del día expresión de los receptores de PAF. Y en verdad, dada la después actúa en parte por un mecanismo abortivo. influencia hormonal que ejercen los estrógenos, sería Continuando la lectura, se descubre que los investigadores no biológicamente ilógico deducir que no existe daño a la habían estudiado los “efectos bioquímicos (de la píldora) en los expresión de los receptores de PAF del endometrio. investigadores no estudiaron el efecto hormonal de la píldora del día después en los diferentes factores de implantación. 1.5 EL EFECTO DE LOS “OLVIDOS DE
Yo entiendo que esta omisión invalida sus esfuerzos por PÍLDORA” EN LA OVULACIÓN
relativamente menores en el desarrollo del endometrio”, Para que la píldora pueda tener un efecto abortivo, es esencial causados por la píldora del día después. Como veremos más un evento biológico: la ovulación. adelante, las mediciones del espesor del endometrio no son suficientes, por sí solas, para evaluar las condiciones precisas necesarias para una implantación. Se trata de un enfoque La cuestión crucial es la siguiente: la “ovulación de “escape” implantación; todas las participantes utilizaban contraceptivos ¿se produce cuando la ingestión de píldoras es regular? mecánicos o practicaban la abstinencia (correspondencia Grimes et al. (Obstet Gynecol, 1994) habían informado privada). 57 anteriormente que la “supresión del desarrollo folicular es Señalemos que estos descubrimientos, obtenidos en incompleta con la píldora actual de baja dosificación”.50 condiciones ideales de investigación, representan los mejores El trabajo de Grimes se caracterizaba por una elevada resultados posibles en términos del efecto supresor de la proporción de pacientes disciplinadas, es decir que las mujeres ovulación de la píldora. Dichos resultados, sin embargo, no son comprendidas en el estudio respetaban un protocolo de una medida fiel de las condiciones de vida reales, porque no investigación que estipulaba la ingestión cotidiana de la tienen en cuenta hechos corrientes como las afecciones gastro-píldora.51 Sin embargo, la ovulación de escape fue detectada intestinales o las interacciones medicamentosas. Los malestares dentro del marco mismo de un estudio científico rigurosamente estomacales reducen la absorción de los medicamentos, controlado. relajando así el control de la ovulación ejercido por las Esta comprobación es un fuerte argumento en favor de la hormonas de la píldora. Del mismo modo, las interacciones tesis que la ovulación de escape también sucede en la población farmacológicas disminuyen la cantidad de hormonas activas de general de usuarias de la píldora. Este ultimo grupo de mujeres la píldora disponibles para la acción supresora sobre los no está necesariamente tan motivado como el de quienes ovarios.58-59 Otros investigadores, y yo mismo, estamos de participan en un estudio científico. Respetar un tedioso régimen acuerdo en opinar que estos dos factores contribuyen a cotidiano de ingestión de píldoras durante meses y años sin aumentar la frecuencia de las ovulaciones de escape60 . supervisión es, en los términos de una escritora feminista, “aburrido y sacrificado”.52 Siendo tan pesada la exigencia de 1.6 EL CONTROL DEL DESARROLLO
ingesta cotidiana, la disciplina de las pacientes será menos que la deseable. De todos modos, cabe la pregunta: el olvido FOLICULAR OVÁRICO POR LA PÍLDORA
ocasional de la píldora ¿se traduce en alguna forma proporcional de incremento de la “ovulación de escape”? Por mis 20 años de experiencia en la comunidad farmacéutica, Para tratar de determinar la frecuencia de la ovulación de entiendo que la opinión generalizada es que la píldora detiene escape en condiciones más realistas, los investigadores completamente la ovulación (anovulación). Pero es una idea diseñaron experimentos en que las participantes debían dejar equivocada. El trabajo reciente de Rabe et al. (1997) contradice pasar deliberadamente uno o más días sin tomar la píldora. Se este malentendido. Expongo a continuación algunos puntos utilizó una multiplicidad de tests, que incluía la ecografía de los salientes de dichas investigaciones. ovarios, la medición de niveles de estradiol (E2), progesterona • Sacos foliculares pre-ovulatorios (> 20mm) aparecieron en el (O) y LH (hormona de luteinización), para determinar si se 7,3 % de las 329 usuarias de la píldora que participaron en el estudio.61 El tamaño del folículo se identifica con un Hedon y sus colaboradores (1992) trabajaron con 47 mujeres aumento de la proporción de ovulaciones de escape.62 jóvenes en buen estado de salud, quienes saltearon la ingestión • Para las no-usuarias, la proporción de sacos ovulatorios fue de píldora entre 1 y 4 veces, comenzando por el primer día del nuevo ciclo. “Ninguna de estas pacientes tuvo una ovulación • Algunas mujeres, sobre todo las que tomaban píldoras normal”, aunque una, que había dejado de tomar 3 comprimidos trifásicas, tenían folículos que medían 60 mm. al principio del ciclo, “tuvo una ruptura folicular”, pero sin el • Se observaron niveles más elevados de estradiol en las pico de LH ni el aumento de progesterona habitualmente usuarias de píldora con folículos aumentados, que en las no asociados a la ovulación normal.53 Observemos que el estudio usuarias (que también tenían folículos aumentados). Los se hizo sobre un solo ciclo, y que esta limitación debilitó el niveles respectivos fueron de 153 pg/ml y 126 pg/ml.63 estudio, porque impidió detectar cualquier ruptura de folículo El nivel de estradiol de 153 pg/ml observado en las usuarias de que podría haberse producido durante los 7 días normalmente píldora con folículos gruesos es importante, porque se sin píldora entre dos ciclos. encuentra próximo al “umbral de 150/200 pg/ml” que, si Anteriormente, Hamilton (1989) había realizado un estudio persiste durante aproximadamente 36 horas, pone en marcha la similar, pero extendiendo las observaciones a dos meses ovulación.64 consecutivos. De las 30 mujeres participantes, una tuvo una Resumiendo estas investigaciones, Rabe señalaba: “El ovulación probable, resultante de la omisión deliberada de un análisis de la actividad ovárica en el presente estudio demuestra comprimido olvidado un día del segundo ciclo. 54 que el número total de folículos en desarrollo aumentó, en lugar Más recientemente, Letterie (1998) publicó los resultados de de disminuir, durante el uso de la píldora anticonceptiva, sin un estudio realizado con una nueva formula de píldora de baja que se apreciaran diferencias marcadas entre las diferentes dosificación. Diez mujeres se dividieron en dos grupos que píldoras”.65 utilizaron fórmulas levemente diferentes que comprendían un Esta investigación pone de manifiesto la precariedad del inicio retardado, y el uso limitado en la mitad del ciclo de control que mantiene la píldora sobre la ovulación. Ésta estrógeno y progesterona. Cada uno de los grupos fue constituye un evento que tiende a ocurrir. La intervención de controlado a lo largo de dos ciclos consecutivos. En total, el distintos factores propios del “estilo de vida”, como el olvido de 30% de estos ciclos evidenció una ovulación, todas las cuales la ingestión, la interacción medicamentosa o los malestares tuvieron lugar durante el segundo ciclo. 55 gastro-intestinales, pueden relajar el control ejercido por la Es revelador examinar con mayor detenimiento los datos de píldora sobre las funciones naturales del ovario. los dos grupos. En el primero, la ovulación ocurrió en el 10% Al margen de esta discusión, la FDA de Estados Unidos de los ciclos (uno de cada diez). Este grupo tomó 50 µg de autorizó, a fines de 1998, una fórmula de píldora con bajas etinil-estradiol / 1mg de noretinodrona, del 6º al 10º día, y 0,7 dosis mg de noretinodrona del 11º al 19º día. El segundo grupo etinilestradiol 20   g). Fórmulas similares con bajas dosis de tomaba 50 µg de etinil.estradiol / 1 mg de noretinodrona, del 8º estrógeno están ahora disponibles también en Australia.66. Es al 12º día, y solamente 0,7 mg de noretinodrona durante los días razonable esperar que, con esta reducción en la ingestión 13º a 21º. Hubo “5 ovulaciones en 10 ciclos”.56 El índice de hormonal, se registre un aumento de la frecuencia de ovulación ovulación es aquí del 50%. Este estudio no investigaba la de escape. 1.7 EL ESPESOR DEL ENDOMETRIO Y LA
Sobre la base de estos resultados se imponen varias IMPLANTACIÓN
• Se ha mostrado que la implantación exitosa está asociada con Se impone entonces la pregunta siguiente: la píldora de baja un espesor de endometrio de alrededor 8,5 mm. dosis, que tiende más bien a permitir una ovulación de escape, • Las píldoras trifásicas de bajas dosis (las más populares en ¿aumentará la frecuencia de implantaciones fracasadas por el Australia) no alcanzan a impedir completamente el subdesarrollo del endometrio? La literatura médica indica que desarrollo folicular, que es la etapa previa a la liberación de existe un espesor crítico del endometrio, necesario para mantener la implantación del embrión humano. • La ovulación de escape es un hecho que tiende a producirse, Issacs (Fertil Steril.l, 1996) informó que un espesor de aun con la ingestión cotidiana de la píldora. endometrio de por lo menos 10 mm, o más, durante los días de • Si la ovulación de escape se produce, la implantación puede ovulación, “determinaba el 91% de los ciclos de concepción”.67 fracasar porque el endometrio es demasiado delgado. Spandorfer (Fertil Steril., 1996) señaló que el 97% de los Es importante apuntar que estas cuatro observaciones son embarazos anormales, es decir anidaciones en la trompa de independientes del impacto de la píldora en los diversos Falopio o abortos espontáneos, tenían un espesor de endometrio factores de implantación involucrados en el señalamiento de 8 mm o menos.68 Shoham (Fertil Steril., 1991) informó que celular. se reconoció un espesor de 11 o más milímetros en la mitad de la fase luteal “fue reconocido como un buen factor de 1.8 LAS INTEGRINAS
pronóstico para la detección precoz del embarazo”, pero que ningún embarazo fue detectado en un programa de inducción Como lo muestran las investigaciones mencionadas, estos de ovulaciones “cuando el espesor del endometrio era inferior o últimos años se han registrado notables descubrimientos sobre igual a los 7 milímetros.”69 el proceso de implantación del embrión humano en el tejido En la literatura médica, el período medio de la fase luteal del uterino. Existe hoy un amplio conjunto de pruebas de que el ciclo menstrual - alrededor del 20º día - es considerado el de la proceso de implantación, más que un evento accidental ligado a posible implantación .70-71 la suerte, es una realidad multifactorial: una cascada bio- Gonen (Journ. In Vitro Fert. Embryo Transf., 1990) informó molecular77 fisiológica y hormonal que compone un evento intrincado, de espectacular complejidad, refinamiento e también que el “espesor del endometrio era significativamente interdependencia.78 La implantación no es, como podría mayor en el grupo de pacientes que lograron embarazarse, que suponerse, comparable a dos piezas de Velcro que quedan en el grupo que no lo logró”.72 El fracaso de la implantación se adheridas por haberse tocado fortuitamente. Es más bien un encontraba asociado a un espesor de endometrio de fenómeno tan complejo, en todos los sentidos del término, aproximadamente 7,5 mm, y el éxito con un espesor de 8,5 a 9 como los mecanismos de coagulación del sistema cardio-mm. Los resultados de estas investigaciones, que ubican en Además del PAF, del sistema interleuquino y de los otros aproximadamente 8,5 mm el espesor normal del endometrio factores brevemente aludidos en la introducción, las moléculas para el éxito de la implantación, son de importancia esencial en de adhesión celular conocidas como integrinas también lo concerniente a la capacidad interceptora/abortiva de la desempeñan un papel crítico en la implantación exitosa del píldora. Los descubrimientos de Rabe y sus colaboradores embrión humano en el endometrio. Como lo indica el nombre de la molécula, el papel de las integrinas es ligar células entre sí. Etzioni ha sugerido que la Rabe informó que, entre las pacientes estudiadas, quienes adhesión celular facilitada por la integrina es “un proceso tomaban la formulación trifásica levonorgestrel/etilinilestradiol esencial para el anclaje de las células entre sí” (Lancet, 1999).79 tenían el mayor porcentaje de sacos foliculares con diámetro Existen varios tipos diferentes de integrinas en el cuerpo superior a los 20mm73, pero no lograban desarrollar un espesor humano. Uno de ellos desempeña un papel esencial en la promedio del endometrio superior a los 6 mm.74 Recordemos implantación: se lo conoce como αvβ3. La literatura médica que los folículos de este tamaño “se consideran asociados a un actual contiene varios trabajos que demuestran el papel esencial mayor riesgo de ovulación de escape”.75 de esta integrina en el proceso de vinculación del embrión Está clara la importancia de estos hechos: en las mujeres que humano de 5-7 días en el endometrio (mucosa del útero). toman diariamente la píldora pueden desarrollarse folículos de Somkuti y sus colaboradores (Fertil Steril., 1996), por tamaño adecuado, pero está demostrado que el espesor del ejemplo, informaron que “podría demostrarse que las integrinas endometrio permanece subdesarrollado. De producirse una son útiles como indicadoras de la receptividad normal del endometrio”80, porque se demostró que estaban ausentes en ruptura de folículo y la eventual liberación de un “óvulo”, la mujeres que padecían infertilidad inexplicada y implantación del embrión humano se encontrará sumamente endometriosis.81 dificultada. Rabe confirma este último punto: '. . . “. sería Lessey, asimismo (Am. J. Reprod. Immunol., 1996) informó mecanismos que “la expresión aberrante de esta integrina está asociada con contraceptivos secundarios, tales como la hostilidad del cuello la infertilidad en las mujeres”.82 Widra (Mol. Hum. Reprod., del útero y la supresión del endometrio, están generalmente en 1997) observó “la ausencia de αvβ3 endometrial durante el acción”.76 período crítico de la implantación. en mujeres con infertilidad Debe señalarse que en esta cita, Rabe ha definido falsamente inexplicada y endometriosis”.83 Otros habían comentado ya la a la implantación como el inicio del embarazo. El embarazo ausencia o disminución de αvβ3 en mujeres que sufrieron comienza con la fecundación de una célula sexual hembra repetidas pérdidas de embarazo84 o infertilidad inexplicada.85 (óvulo) por un espermatozoide, con la consiguiente restauración completa de 23 pares de cromosomas y, por ende, la creación de una nueva persona humana. En su evaluación del papel de la píldora, Somkuti (1996) particularmente su influencia en la implantación, es importante. comparó muestras de endometrio de usuarias de la píldora con “Varios investigadores han demostrado que la píldora provoca muestras de no-usuarias e informó que la expresión de la un aumento de los niveles de IGFBP-1 y una disminución de las integrina “se encontraba visiblemente alterada en las usuarias concentraciones de IGF-1 en el plasma.”98 99 Más específicamente, durante la semana sin píldora, “el IGFBP-1 Complementarias de este trabajo son las observaciones de era significativamente más bajo en los días sin medicación que Yoshimura (1997): “… una pérdida de la expresión normal de el 14º día del ciclo. . . La breve ausencia de estrógeno y vβ3 está asociada con infertilidad primaria y con formas más moderadas de la enfermedad. Estas observaciones sugieren que progesterona exógenos durante la semana sin medicación dicha integrina desempeña un papel significativo en el proceso afectaba también los niveles de IGF-1, que aumentaron de implantación” 87 Eric Widra y sus colegas (1997) de la Universidad de La superabundancia de IGFBP inducida por la píldora tiene Georgetown, investigaron el efecto de los niveles fisiológicos significación en lo referente a la implantación. Giudice ha de estrógeno y progesterona en los niveles de αvβ3 en el informado que “los IGFBP se ligan a los IGF con gran afinidad endometrio. Informaron que el estrógeno causaba una sub- y, en gran parte, inhiben la bio-disponibilidad de los IGF para regulación de la expresión de αvβ3,88 lo cual es un sus receptores en la acción sobre sus órganos meta”.101 Así, los descubrimiento importante si se tiene en cuenta que la niveles suprafisiológicos de IGFBP, inducidos por la píldora, “expresión de la integrina αvβ3 puede ser, de hecho, necesaria pueden perjudicar el proceso de implantación mediante una para que se produzca una implantación normal”.89 acción inhibidora de los niveles de IGF. Giudice enfatiza este Castelbaum y sus colaboradores (J. Clin. Endo. Metab., punto: “Se ha demostrado que el IGFBP-1 inhibe la invasión 1997) informaron que la expresión endometrial (la presencia) del de αvβ3 era “reducida por un tratamiento con E2 [etinil- decidualizados, lo cual sugiere que este IGFBP-1 es un “freno” estradiol] e inclusive suprimida por E2 más P[rogesterona].” 90 materno a la invasión del trofoblasto”.102 Estos resultados indican que existe un vínculo entre el Aparte del efecto indirecto anti-implantatorio de los niveles impacto de las hormonas en la expresión de las integrinas y el excesivos de IGFBP sobre el IGF, el IGFBP tiene también un papel de las integrinas en la implantación. Aunque las efecto directo anti-adhesivo sobre el embrión humano. “El interrelaciones entre las hormonas, las integrinas y la IGFBP-1 se liga específicamente al trofoblasto del primer implantación todavía no se comprenden totalmente,91 existen trimestre y (.) se liga a la integrina α5β1 en el trofoblasto. Es suficientes pruebas para concluir que dichas interrelaciones son más: inhibe también la adherencia del trofoblasto a la significativas desde la perspectiva para la implantación. Y esto fibronectina, otro ligando RGB que se encuentra en el seno de es porque la implantación sólo ocurre “el 20º día o alrededor la placenta.” 103 del 20º día de un ciclo menstrual ideal de 28 días” 92 y porque la En resumen, la píldora provoca un aumento de la proporción integrina αvβ3 “está expresada en las células epiteliales del de IFGB, lo que conduce a una reducción del índice de IGF. endometrio sólo al abrirse la ventana de la implantación, en el Esto puede tener un efecto negativo sobre la implantación. El 6º día posterior a la ovulación”. 93 IGFBP puede tener también un efecto directo en el nivel de la unión integrina trofoblasto/endometrio. Se necesitarán más investigaciones para comprender plenamente los papeles del 1.9 EL FACTOR DE CRECIMIENTO DE TIPO
IGF y del IGFBP. Esto representa la aparición de un nuevo INSULÍNICO (IGF)
campo de estudios de los numerosos factores implicados en el proceso de implantación. Si bien las investigaciones citadas El sistema IGF es un factor importante de crecimiento, que aquí indican que la píldora facilita un micro-entorno desempeña un papel esencial en el desarrollo mensual del endometrial anti-implantación, todavía debe encontrarse una endometrio y en el proceso de implantación.94 Comprende dos evidencia confirmatoria. Actualmente sólo existe una sospecha sub-grupos, IGF-1 e IGF-11. Se piensa que el primero facilita la razonable, tal como lo señalan los investigadores clave en este acción mitótica del estradiol [E2] en el endometrio, mientras campo. 104 que el IGF-11 “expresado de manera abundante en el endometrio en fase secretoria (poco después del medio de la 1.10 CONCLUSIÓN
fase), puede ser un mediador de la acción de la progesterona”.95 Además de este aspecto hormonal, la expresión más abundante Esta discusión se concentró en la naturaleza multifactorial de la del IGF-11 se encuentra en las columnas del trofoblasto implantación del embrión. Por momentos, el tratamiento exigió invasivo en las vellosidades de anclaje. un análisis detallado de los factores pertinentes que influyen en De esto puede deducirse que el IGF tiene un efecto el éxito de este hecho. A veces no es posible hablar de estos promocional en el proceso de implantación. Pero el IGF es a su hechos, centrados en el mantenimiento de la vida humana, sin vez regulado. “Las acciones biológicas del IGF son moduladas una cierta medida de complejidad y detalles. Presento mis por una familia de proteínas de unión (las IGFBP)”. La excusas a aquellos lectores que hayan debido esforzarse para demostración de las transcripciones [facilidades de copia] del leer este documento. IGF y del IGFBP en los embriones en pre-implantación indica Este artículo no pretende ser la última palabra en esta rama que la influencia del IGF y de los IGFBP en el desarrollo fetal del saber médico, compleja y en plena evolución. Casi todos los comienza incluso antes de la implantación”.96 meses aparecen nuevas investigaciones, que arrojan mayor Hasta aquí, puede verse que estos factores desempeñan un claridad y a veces confusión en esta nueva disciplina médica papel esencial en la preparación y en el proceso de emergente. Sin embargo, espero haber informado al lector sobre implantación. Como lo señalaron Han et al.: “Presumiblemente las cuestiones relativas al primer derecho de todos los seres el IGF-11 y los IGFBP son utilizados en las comunicaciones humanos: el derecho a mantenerse con vida. Algunos tratarán intercelulares entre el trofoblasto fetal y las células deciduales de minimizar la capacidad interceptora o abortiva de la píldora. maternas en la interfaz feto-materna para el desarrollo de la Sería una posición científicamente precaria, por tres razones. En este contexto, el papel de las hormonas de la píldora, y En primer lugar, creo que los elementos precedentes beta 3, alpha 4, and alpha I in human endometrial epithelial cells in vitro', J constituyen vigorosos argumentos en favor de que la píldora Clin Endocrinol Metab. (1997); 82,8, 2607-16. posee una capacidad interceptora/abortiva. Lo menos que 12. Reese J, op. cit. puede decirse es que las pruebas son repetidas y 13. Huang, H.Y., Krussel, J.S., et al., 'Use of Reverse Transcription-poly-circunstanciales. En verdad, ¿podrá expresarse esta cuestión de merase Chain Reaction to Detect Embryonic Interleukin-1 System Mes-manera más clara y directa que en la siguiente declaración de senger RNA in Individual Preimplantation Mouse Embryos co-cultured with Veto Cells', Human Reprod. (1997); 12, 7,1537-44. Eric Widra y sus colegas? “La demostración de que la 14. Takacs, P., Kauma, S., 'The Expression of Interleukin-lα expresión de las integrinas es favorable a los embriones en pre- Interieukin-lβ, and Interleukin-1 Receptor Type 1 mRNA during implantación, ha aportado un apoyo suplementario al Preimplantation Mouse Development', J Reprod Immunol. (1996); 32, 1, argumento de que dichas moléculas son importantes para el 27-35. 15. Yoshimura, Y., 'Integrins: Expression, Modulation, and Signaling in En segundo lugar, incluso los investigadores consideran al Fertilization, Embryo genesis and Implantation', Keio J Med. (1997); 46(1), sistema interrelacionado de los factores de implantación como 16-24. una nueva “arena” del estudio de la “contracepción”. Carlos 16. Widra, E.A., Weeraratna, A., et al., 'Modulation of Implantation-asso-Simon y sus colegas (Fertil Sterility, 1998), después de discutir ciated Integrin Expression but Not Uteroglobin by Steroid Hormones in An la relación interdependiente entre el sistema interleuquino-1, el Endometrial Cell Line', Mol Hum Reprod. (1997); 3, 7,563-68. sistema de adhesión integrina αvβ3 y la implantación, concluye 17. Glasier, A., 'Emergency Postcoital Contraception', NEJM, (1997); 337, declarando que el sistema interleuquino-1 podría ser un nuevo 1058-64. espacio de investigaciones prometedoras para el desarrollo de 18. Grimes, D.A., 'Emergency Contraception—Expanding Opportunities for nuevos “contraceptivos”.106 Vista esta opinión, yo pienso que Primary Prevention, NEJM, (1997); 337,1078-79. 19. Guillebaud, ]., 'Time for Emergency Contraception with Levonorgestrel los productos químicos anti-interleuquinos serán el equivalente Alone', Lancet (1998); 385,416. 20. Moore, K.L., Persaud, T.V.N., The Developing Human—Clinically En tercer lugar - y esto es de lo más revelador - la capacidad Orientated Embryology, (W.B. Saunders)—6th edition—, 532. abortiva de la píldora es reconocida por quienes defienden el 21. Mosby's Dictionary, 1309. aborto. Considérese el texto siguiente, extraído del Guttmacher 22. Simon, J Reprod Immun. (1993); 31,165-184. Report. “Las mejores pruebas científicas sugieren que las ECP 23. Ibid., 180. [las generalmente suprimiendo la ovulación. Pero, según el 25. Ibid., 180. momento de la relación sexual respecto del ciclo hormonal de 26. Simon, C., Velasco, J., et al., 'Increasing Uterine Receptivity by la mujer, ellas pueden – como es el caso de todos los métodos Decreasing Estradiol Levels During the Preimplantation Period in High contraceptivos hormonales – evitar el embarazo, ya sea Responders with the Use of Follicle-stimulating Hormone Step-down reg-impidiendo la fecundación, ya sea impidiendo la implantación imen', Fert Steril. (1998); 70,2,234-9. de un óvulo fecundado en el útero”.107 28. Simon, J Reprod Immun. Ibid., p. 181 29. Loc cit. 30. Mosby's, op cit., p. 1201. 31. Ibid., p. 773. Referencias
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Source: http://contracepcion.info/ETHMEDS.PDF