Afv2008.cdr

Uso actual de la toxina botulínica en
enfermedades urológicas
Dr. José Luis Fadil Iturralde
Resumen
Abstract
En esta revisión bibliográfica se actualiza la utilidad de la In this bibliographical revision the use of Botulinum toxin toxina botulínica en distintas patologías urológicas, is updated in different urologic pathologies such as como por ejemplo vejiga hiperrefléxica, disinergia bladder overactivity, bladder-sphincter dysynergia, pain vésico-esfinteriana, dolor y espasmo del suelo pelviano, and spasm of the pelvic floor, interstitial cystitis, benign cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna, etc. prostatic hyperplasia, etc. Here we analyze the Se analizan indicaciones, dosis, sitios de aplicación, indications, doses, application sites, results and Aunque su uso en urología comenzó hace 20 años, Although its use in urology began 20 years ago, in this recién en esta última década se ha incrementado su last decade its interest has been increased. The use has interés. Su uso se ha expandido a diferentes patologías, expanded to different pathologies, and many scientific y se han publicado muchos trabajos científicos que trials have been published that endorse its utility. This avalan su utilidad. Esto ha llevado a que actualmente se has led urologists to consider the Botulinum toxin as considere a la toxina botulínica como una herramienta another tool within the therapeutic arsenal. más dentro del arsenal terapéutico de los urólogos. Key Words: botulinum toxin- urologic pathologies-
Palabras claves: toxina botulínica-enfermedades
Introducción
xica, disinergia vésico-esfinteriana, dolor y espasmo del Desde hace varios siglos se conoce el botulismo, suelo pelviano, cistitis intersticial, adenoma de próstata, enfermedad paralizante provocada por intoxicación alimentaria de una toxina producida por el Clostridium Botulinium. Sin embargo esta toxina no fue aislada El objetivo de la presente revisión es actualizar el uso de la toxina botulínica en trastornos urológicos. Aunque existen 7 serotipos de toxina botulínica, en esta revisión Como muchos otros avances médicos, esta toxina solo nos referiremos al tipo A. Si bien notarán que comenzó a ser estudiada en los años ‘40 como arma cuando me refiero a las dosis utilizadas me expreso en biológica, pero en la década del ‘70 estos ensayos “unidades de Botox” quiero aclarar que no lo hago con fueron abandonados. Allí comienza su experimentación ninguna intención económica, sino que las unidades médico terapéutico. En 1980 el Dr. Scott publica su entre los 3 productos comerciales que pueden encon- experiencia inicial en el tratamiento del estrabismo y a trarse en la Argentina no son biocompatibles. partir de ese momento se expande su utilización en medicina. En 1989 la FDA aprueba su uso para el La primer parte está destinada a repasar aspectos tratamiento del estrabismo, tanto en adultos como en generales de la toxina botulínica; para luego abocarnos niños y desde entonces se abre un gran abanico de en forma específica a su uso en distintas patologías El beneficio terapéutico derivado de la inyección local de Mecanismo de acción y farmacocinética
la toxina se basa en la alta afinidad por las neuronas La molécula de toxina botulínica esta formada por dos colinérgicas que presenta este componente al ser cadenas proteicas (una pesada de 100 kD y otra liviana aplicadas en un sitio específico (intramuscular o de 50 kD) unidas por un puente disulfuro lábil. La cadena pesada, con su terminal carboxilo, se une en forma específica a la terminal nerviosa colinérgica de la unión Dentro de la especialidad urológica, el primer reporte de neuromuscular. Esta fijación desencadena un fenóme- utilización de toxina botulínica fue realizado por Dykstra no de endocitosis y la molécula entera es llevada al y colaboradores en 1988 en el tratamiento de la vejiga citoplasma celular. Una vez allí, los puentes disulfuro neurogénica. Desde entonces su uso se ha difundido en son disueltos y la cadena liviana (verdadero componen- forma importante, existiendo una amplia información te neurotóxico) entra en acción impidiendo la liberación bibliográfica respecto a su utilidad en vejiga hiper-reflé- de las vesículas de acetilcolina. Si las cadenas están ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2008 | Nº XVI Dr. J.R. Villavicencio
separadas al ingresar al organismo no presentan efecto Infección activa en el sitio de inyección (IU o cutánea) En síntesis, la neurotoxina botulínica inhibe la liberación de acetilcolina de las terminaciones neuronales de la unión neuromuscular, provocando una denervación química temporaria con pérdida de la contracción Pacientes en tratamiento con aminoglucósidos.
En respuesta a la inactivación neuromuscular, a los Precauciones de empleo
pocos días crecen nuevas terminaciones nerviosas La preparación de la solución a inyectar es uno de los para restablecer el contacto con el músculo. En cuanto pasos más importantes. Recordemos que la molécula se conectan, se forman nuevas placas neuromus- de toxina botulínica esta formada por dos cadenas culares y se reinicia la función contráctil. Clínicamente, unidas por un puente disulfuro lábil y que deben estar estos fenómenos se expresan a través de esta unidas al ingresar al organismo para poder actuar. Este secuencia cronológica: la parálisis se comienza a puente se rompe muy fácilmente con traumatismos manifestar a partir del 2° o 3° día, con un efecto máximo mínimos. Se recomienda mucho cuidado al inyectar a las 5 o 6 semanas de la inyección. El proceso solución fisiológica dentro del frasco de liofilizado para regenerativo tiene lugar en varias semanas aunque la no “golpear” el soluto con el chorro del liquido. Tampoco función muscular completa no se restablece hasta debe “batirse” con fuerza el frasco para lograr su disolución. Deben respetarse las dosis y frecuencias de administración recomendadas. El efecto de las distintas Si bien su mecanismo de acción se cree sólo relacio- dosis es acumulativo; y un exceso de dosis, o la admi- nado con el bloqueo en la liberación de acetilcolina, nistración demasiado frecuente de toxina botulínica, estudios recientes sobre el tracto urinario inferior puede producir anticuerpos que llevaran a un fracaso sugieren un amplio rango de efectos neurológicos, tanto aferentes como eferentes, mediado por una diversidad de receptores y neurotransmisores. En dosis adecuada, Si bien se la considera un tratamiento ambulatorio y de la toxina muestra inhibición sobre la noradrenalina, la consultorio externo, raramente puede aparecer una reacción anafiláctica, por lo que la aplicación de esta sustancia debe realizarse en un lugar con la suficiente Tiene una rápida absorción y se une firmemente al complejidad como para garantizar una rápida respuesta músculo al que se lo inyecta, relajándolo lentamente. No forma metabolitos y la mínima dosis que pasa a la sangre se excreta por orina en 24 hs. No penetra la Se han reportados casos de muerte asociados a disfagia, neumonía y/u otra debilidad significativa, por lo que debe advertirse sobre una consulta urgente ante la Reacciones secundarias
aparición de dificultad en la deglución, al hablar o Entre las reacciones secundarias en patologías no urológicas se han descripto: náuseas, vómitos, boca seca, diplopía, visión borrosa, fotofobia, disfonía, Toxina botulínica y disinergia vesico esfinteriana
disartria, debilidad de los músculos respiratorios y La disinergia vesico-esfinteriana es la principal causa de parálisis simétricas de las extremidades. Se han deterioro del árbol urinario superior en pacientes reportados casos de incontinencia urinaria y/o fecal lesionados medulares. Los agentes espasmolíticos, hasta 15 días posteriores a su aplicación. También como el baclofeno y el diazepam y los alfa bloqueantes, puede presentarse retención urinaria.
pueden mejorar los síntomas de estos pacientes pero desgraciadamente su utilidad práctica es muy limitada Si bien no se conoce la causa exacta de porque sucede esto, se cree que pequeñas dosis de la toxina podrían pasar al torrente sanguíneo y causar efectos sistémicos.
Dykstra fue el primer médico en utilizar toxina botulínica en una patología urológica y la utilizó para crear una Dentro de las complicaciones por uso terapéutico en esfinterotomía química reversible en un paciente con urología, se han descripto: retención aguda de orina, disinergia por lesión medular. Desde entonces varios incontinencia de orina de novo, infección de los sitios de autores la han utilizado. Su aplicación puede hacerse inyección, hematuria. También se ha reportado mani- por vía transuretral bajo control citoscópico, o trans- festaciones sistémicas como los expresados anterior- perineal bajo control electromiográfico. Sin embargo la dosis, el volumen de dilución y el intervalo entre las aplicaciones varían de autor en autor.
Contraindicaciones
Absolutas:
Según recientes hallazgos experimentales de labora- Hipersensibilidad conocida a la toxina botulínica.
torio, la toxina disminuiría también la liberación de ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2008 | Nº XVI Uso actual de la toxina botulínica en enfermedades urológicas noradrenalina de las terminaciones nerviosas, trastornos: el dolor crónico prostático o prostatodinia y la fenómeno que seria muy importante en la fisiopatología hiperplasia prostática benigna (Figura 2).
de la disinergia vesicoesfinteriana (Figura 1).
El paciente con dolor prostático crónico es un cuadro La técnica de inyección más aceptada es de 100-150 clínico que ningún urólogo quisiera tratar. Sin conocer unidades de BOTOX diluidas en 3-4ml de solución hasta el momento su verdadera fisiopatología, en la salina, aplicadas en hora 12, 3, 6, y 9 en el esfínter literatura se encuentran múltiples metodologías externo bajo control citoscópico. En las mujeres las terapéuticas, siendo todas un verdadero fracaso. En el inyecciones se hacen parauretrales en los mismos sitios año 2000, Zermann y colaboradores publicaron su de punción. En pacientes pediátricos, la técnica de experiencia con toxina botulínica en 11 pacientes con inyección es la misma, pero las dosis más utilizada es dolor prostático crónico. Utilizaron 200 unidades de Botox en el esfínter externo. En 9 de ellos encontraron una franca mejoría clínica del dolor y una mejoría Los resultados son muy variables, dependiendo de la significativa en los parámetros urodinámicos. Desde patología de base. En los pacientes neurológicos se entónces se encuentran casos publicados en la observan efectos beneficiosos por 3-6 meses y vuelven literatura utilizando esta toxina. Sin embargo no existen a tener efectos positivos ante el retratamiento. trabajos doble ciego, comparativos, contra placebo La toxina botulínica debe considerarse como una solución temporal para aquellos pacientes que son candidatos para una esfinterotomía quirúrgica pero que no están decididos. En estos casos la inyección de toxina botulínica puede simular el efecto de la esfinterotomía quirúrgica y ayudaría al paciente a optar por este procedimiento definitivo. También debe tenerse en cuenta este procedimiento en pacientes que cursan el período agudo de una lesión medular incompleta, donde la respuesta pasajera de la inyección de toxina botulínica es útil para facilitar el vaciado vesical a la espera de una recuperación de la funcionalidad. Esta indicación puede extenderse a pacientes con esclerosis múltiple.
En cambio, en los pacientes con una disinergia vesicoesfinteriana no neurogénicos, los resultados son también muy buenos pero llama la atención que el Figura 1: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina
efecto sea perdurable en el tiempo y en general no botulínica en el esfínter estriado.
necesita reinyección. Por supuesto que el mecanismo interno de esta respuesta clínica es totalmente desconocido. La rareza del cuadro hace que en la literatura se encuentren series con escaso número de pacientes y no trabajos con estricto rigor científico.
Toxina botulínica y vejiga arrefléxica
Phelan y colaboradores publicaron su experiencia en el
2001 sobre el uso de toxina botulínica en el esfínter
externo en pacientes con dificultad para vaciar su vejiga
secundario a una vejiga arrefléxica. Los pacientes
lograron vaciar su vejiga con maniobras de Valsalva, sin
requerir cateterismo intermitente y con mínimo riesgo de
incontinencia de orina. Al año siguiente Kuo presentó su
casuística, con resultados similares.
Esta práctica parece lógica, aunque faltan estudios comparativos, doble ciego, randomizados, que demuestren evidencia científica para su recomen-dación.
Toxina botulínica y patología prostática
En patología prostática se la ha utilizado para dos
Figura 2: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina
botulínica en próstata.
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como para recomendar esta indicación. Aun así, este El efectos se observa en 2-3 semanas pero la tratamiento puede ser una opción en aquellos pacientes durabilidad en general es corta, de 4 a 6 meses. Si bien que presentan muy mala evolución clínica con los puede repetirse el tratamiento, se debe saber que puede empeorar la contractilidad vesical, con necesidad de realizar cateterismo intermitente.
La hiperplasia prostática benigna (HPB) es un agrandamiento benigno de la próstata asociado al También existen casos publicados sobre el tratamiento envejecimiento. Este agrandamiento lleva a una de pacientes con cistitis rádica. Esta aplicación se obstrucción infravesical que resulta en trastornos de justificaría en que muchos autores consideran esta almacenamiento y de vaciado vesical, repercutiendo en entidad con una fisiopatología similar a la de la cistitis la calidad de vida. Aunque la etiología de la HPB continúa siendo desconocida, se sugiere que un crecimiento excesivo de las glándulas y una contracción Toxina botulínica y vejiga hiperactiva neurológica
del músculo liso estromal son los principales componen- El detrusor hiperactivo neurogénico es una condición tes fisiopatológicos. El componente glandular está que se caracteriza clínicamente por una vejiga de baja controlado por fibras parasimpáticas y regulado por capacidad y acomodación, con una alta presión andrógenos; mientras que el músculo liso está intravesical, que puede llevar a un daño del tracto influenciado por fibras simpáticas. Se postula que la urinario alto. La terapéutica habitual en estos pacientes toxina botulínica actuaría bloqueando el transporte de se basa en drogas anticolinérgicas, asociado a neurotransmisores como la acetilcolina, la noradrena- cateterismo intermitente limpio. En aquellos pacientes lina y péptidos neurosensitivos, alterando el control no respondedores a este tratamiento, se puede utilizar neuronal de los tejidos prostáticos. Con sorpresa se ha la neuromodulación o la cistoplastia de ampliación.
observado una disminución significativa en el tamaño glandular, secundario a una apoptosis celular. Se La utilización de toxina botulínica en pacientes con desconoce el mecanismo íntimo de este proceso. Estos vejiga hiperactiva por lesión medular fue iniciada en el datos justifican varias líneas de investigación en el año 2000 por Schurch y colaboradores (9,10). Su tratamiento de la HPB con la toxina botulínica. utilización se basó en trabajos que explicaban el bloqueo de las fibras parasimpáticas. Desde entonces, Las publicaciones existentes recomiendan 100 a 200 muchos trabajos nos muestran resultados similares unidades de Botox (dependiendo del tamaño prostático), disueltas en 4cm de solución salina fisiológica y repartidas en 2 a 6 aplicaciones dentro de la Se utilizan 300 unidades de Botox diluidas en 30 ml de glándula en forma transperineal, transuretral o solución fisiológica, repartidas en 30 sitios vesicales (Figura 3). Las inyecciones en general son aplicadas dentro del detrusor, aunque algunos autores las realizan Toxina botulínica y cistitis intersticial
en la submucosa. El efecto dura 6 meses en promedio y Entre los distintos usos actuales de la toxina botulínica se obtienen resultados similares con las re-inyecciones se encuentra el tratamiento de diversos cuadros dolorosos. Su utilización en cistitis intersticial es reciente, y se la deja para pacientes resistentes a las terapias habituales (6,7).
Su mecanismo de acción es incierto, aunque se sabe que bloquea la liberación de varios neurotransmisores involucrados en la transmisión aferente nociceptiva. El bloqueo colinérgico no intervendría en esta respuesta. Se ha propuesto que la toxina botulínica interferiría en forma directa sobre el capsasin y/o los eventos neurofisiológicos que seguirían a su inactivación. Evidencias actuales sugieren que la toxina botulínica inhibirán las terminaciones nerviosas de las fibras C, las cuales están involucradas con fenómenos dolorosos. También se ha visto una disminución de factor de creci-miento neuronal, sustancia involucrada en procesos inflamatorios. Otra posibilidad para explicar este efecto es la disminución de la vasodilatación neurogénica y dolor vesical por inhibición de la norepinefrina (8).
La dosis utilizada es de 200 unidades de Botox diluídas en 20 ml de solución fisiológica. Se aplica en 20 puntos Figura 3: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina
botulínica en vejiga para detrusor hiperrefléxico o cistitis intersticial.
ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2008 | Nº XVI Uso actual de la toxina botulínica en enfermedades urológicas En el 2002, Schulte-Baukloh y colaboradores publicaron que ha inspirado su utilización en estos pacientes la primera experiencia en niños con vejiga neurogénica secundaria a mielomeningocele. Los resultados fueron similares a los obtenidos en pacientes adultos y sin La dosis utilizada es de 100-200 unidades de Botox efectos adversos de jerarquía (17,18).
aplicadas de igual forma que en los pacientes neurológicos. Los resultados obtenidos son muy Estudios actuales de estos y otros autores, rando- buenos, con una eficacia del 70 al 90% en las distintas mizados, doble ciego, contra placebo, ratifican los datos publicaciones. La durabilidad de los resultados es en hallados en los primeros trabajos abiertos, por lo que en promedio de 9 meses (23,24). Los efectos adversos son la actualidad, la toxina botulínica es considerada como también similares a las otras aplicaciones de toxina una opción terapéutica válida en pacientes con vejiga botulínica, pero en estos casos hay que tener en cuenta neurogénica hiperactiva que no responden a los la posibilidad de producir una hipocontractilidad del anticolinérgicos o que presentan efectos adversos detrusor tan severa como para presentar un mal vaciado severos que obligan a su suspensión, antes de indicar vesical y la necesidad de realizar cateterismo intermitente para completar el vaciado vesical. Existen casos publicados de retención urinaria completa. Esto Toxina botulínica y detrusor hiperrrefléxico idio-
debe explicarse muy bien a los posibles pacientes y debe figurar en el consentimiento informado.
La hiperreflexia detrusorial idiopática se caracteriza por la contracción involuntaria del detrusor sin causa Comentarios finales
neurológica demostrable. Se manifiesta clínicamente La toxina botulínica es un producto que lleva 20 años por polaquiuria, urgencia e incontinencia de orina de dentro de las herramientas terapéuticas de los urólogos, urgencia. Tiene una alta prevalencia entre las mujeres pero como hemos podido analizar, su mecanismo de mayores de 50 años aunque muchas no consulten por acción todavía continúa siendo confuso y parcialmente diferentes motivos que no analizaremos en esta comprendido. Ya existen varios trastornos en los que su utilización ha demostrado una eficacia importante y existe experiencia suficiente para recomendar su uso. Este cuadro clínico produce cambios negativos Sin embargo existen muchas líneas de investigación en importantes en la calidad de vida de estas pacientes, el tratamiento en varias patologías urológicas, siendo la más extraña su posible utilidad en oncología, como por ejemplo el cáncer de próstata. El tratamiento clásico se basa el la utilización de drogas anticolinérgicas. La mayoría evolucionan en forma Se ha cuestionado el costo y la corta durabilidad de su satisfactoria, pero algunas no responden o debe eficacia, pero debemos recordar que su correcta interrumpirse el tratamiento por efectos adversos indicación puede brindar a los pacientes una excelente severos (sequedad de boca, constipación, alteración en calidad de vida y si lo comparamos con otros tratamientos usados a diario en nuestro accionar médico, estos argumentos pierden jerarquía.
La toxina botulínica ha mostrado buenos resultados y tolerancia en pacientes con vejigas neurogénicas, lo Bibliografía
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Source: http://www.villavicencio.org.ar/pdf08/144.pdf