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Nº 227, sexta-feira, 22 de novembro de 2013 A busca foi atualizada em 05/09/2013. Na base de dados - Grave - medula óssea com menos de 25% de celularidade, Medline/Pubmed, utilizando-se os termos "Anemia, Aplastic"[Mesh] ou com menos de 50% de celularidade e em que menos de 30% das AND "Therapeutics"[Mesh] e, como filtros, meta-análises, ensaios células são precursores hematopoiéticos, e presença de no mínimo clínicos randomizados, estudos em humanos e língua inglesa, foram dois dos três critérios: contagens de reticulócitos abaixo de20.000/mm3, neutrometria abaixo de 500/mm3 e plaquetometria abai- Documento de identificação do responsável legal: xo de 20.000/mm3. O número de neutrófilos ao diagnóstico menor do Na base EMBASE usando-se a expressão "aplastic anemia" e que 200/mm3 caracteriza a AA como muito grave.
Assinatura do paciente ou do responsável legal definindo-se como filtros ensaios clínicos, meta-análises, revisões sis-temáticas e língua inglesa, foram localizados 8 estudos.
A classificação da gravidade da doença auxilia na indicação Na base de dados Scielo, utilizando-se a expressão 'aplastic do tratamento mais adequado a ser instituído.(4,5) Alguns destes anemia', sem filtros, foram obtidos 10 estudos. Com a expressão parâmetros laboratoriais foram estudados recentemente como pos- 'aplastic anemia treatment', 3 artigos foram encontrados.
síveis preditores de resposta e sobrevida de pacientes com AA grave.
Na base de dados Cochrane, utilizando-se a expressão 'aplas- Pelo menos dois estudos que tentaram identificar estes fatores e umacontagem absoluta de linfócitos igual ou acima de 1.000/mm3, de Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o for- tic anemia', sem filtros, não foi localizada nova revisão sistemática.
neutrófilos acima 300/mm3 e de reticulócitos igual ou acima de necimento de medicamento do Componente Especializado de As- Utilizaram-se os mesmos critérios de exclusão da busca original. A 25.000/mm3, além da idade menor de 18 anos, parece estratificar os sistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias: atualização da busca não resultou em inclusão de novos estudos, pois pacientes com maiores chances de resposta à terapia imunossupres- uma será arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou a nenhum dos estudos encontrados preencheu os critérios exigibilidade PORTARIA No
Serão incluídos neste Protocolo pacientes que, na ausência - 1.300, DE 21 DE NOVEMBRO DE 2013
A anemia aplástica (AA) ou aplasia de medula óssea é uma de doenças primárias possivelmente causadoras do quadro anterior- doença rara, caracterizada por pancitopenia moderada a grave no Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Te- sangue periférico e hipocelularidade acentuada na medula óssea, sen- rapêuticas da Anemia Aplástica Adquiri- - anemia aplástica adquirida grave (inclusive se muito gra- do a mais frequente das síndromes de falência medular. Entretanto, seu diagnóstico, por não ser fácil, deve ser de exclusão, tendo em - anemia aplástica adquirida moderada e que, no acompa- vista que várias outras causas de pancitopenia podem apresentar qua- O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribui- nhamento médico, necessitem de transfusão significativa (definida dro clínico semelhante ao de aplasia. É uma doença desencadeada por como todo paciente que se apresente ou que se torne dependente de causas congênitas ou adquiridas. Uso de medicamentos, infecções Considerando a necessidade de se atualizarem parâmetros transfusão de hemácias ou plaquetas com uso de repetidas transfusões ativas, neoplasias hematológicas, invasão medular por neoplasias não sobre a anemia aplástica adquirida no Brasil e de diretrizes nacionais para manter o nível de hemoglobina maior de 7 g/dL ou uma con- hematológicas, doenças sistêmicas (como as colagenoses) e exposição para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com tagem de plaquetas acima de 10.000/mm3) ou uso frequente de an- a radiação e a agentes químicos encontram-se entre as causas ad- tibióticos devido a episódios de neutropenia febril; e Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Te- - medula óssea hipocelular, com diminuição de todos os rapêuticas (PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são Postula-se que a AA ocorra devido a uma agressão à célula- elementos hematopoiéticos e seus precursores, na ausência de células formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de tronco hematopoiética pluripotente, acarretando sua diminuição em estranhas à medula óssea, fibrose ou hematofagocitose.
número ou até sua ausência na medula óssea. A doença pode se Considerando as atualizações bibliográficas feitas após a manifestar de diferentes formas e intensidades, desde falência me- Serão excluídos deste Protocolo pacientes com qualquer uma Consulta Pública nº 20/SAS/MS, de 23 de abril de 2010, e o Pro- dular fulminante até apresentação indolente mantida sob observação tocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas consequentemente publicado clínica e suporte transfusional individualizado.(1-5) Estima-se que a - pancitopenia secundária a outras doenças, como doenças incidência de AA adquirida seja de 2-4 pessoas por 1.000.000 ao ano, reumatológicas em atividade (lúpus eritematoso sistêmico, artrite reu- Considerando a avaliação técnica da Comissão Nacional de com dois picos de incidência: o primeiro entre os indivíduos de 10-25 matoide) e infecções virais ativas (HIV, VHB, VHC); Incorporação de Tecnologias do SUS (CONITEC), do Departamento anos e o segundo nos maiores de 60 anos, sem diferenças entre os - deficiência de ácido fólico ou de vitamina B12; de Assistência Farmacêutica da Secretaria de Ciência, Tecnologia e sexos.(6-11) Há relatos de que populações de origem asiática têm - uso de medicamentos sabidamente mielotóxicos (metotre- Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e da Assessoria Técnica da maior incidência da doença.(4,5) Na AA por causas congênitas, o xato, cloroquina, entre outros) nos últimos 30 dias; Secretaria de Atenção à Saúde (SAS/MS), resolve: pico de incidência parece situar-se entre 2-5 anos de idade(6, 7). A - exposição a agentes físicos ou químicos sabidamente mie- Art. 1º Ficam aprovados, na forma do Anexo desta Portaria, aplasia geralmente decorre de quadros infecciosos recorrentes, por o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Anemia Aplástica vezes graves pela neutropenia, sangramentos cutaneomucosos secun- - invasão medular por células estranhas à medula óssea, dários à trombocitopenia e astenia devido à síndrome anêmica.
Parágrafo único. O Protocolo objeto deste Artigo, que con- A grande maioria dos casos de AA é adquirida, com uma - neoplasias hematológicas identificadas por imunofenotipa- tém o conceito geral da anemia aplástica adquirida, critérios de diag- pequena proporção de pacientes apresentando a forma congênita da nóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos - hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) identificada por doença. Disceratose congênita, anemia de Fanconi, síndrome de de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser Shwachman-Diamond e trombocitopenia amegacariocítica são suas utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na - síndrome mielodisplásica diagnosticada na medula óssea formas constitucionais.(1-3, 6, 7) Estas formas são tratadas com me- regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento por punção e exame citológico (mielograma/medulograma), biópsia e didas de suporte ou transplante alogênico de medula óssea, não sen- exame histopatológico e cariotipagem.
do, portanto, objeto deste protocolo. Entretanto, quando a aplasia Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou do seu aparece como uma manifestação idiossincrática, a utilização de imu- responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacio- Casos de pancitopenia que sucedam quadros de infecção, nados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da como AA grave após hepatite viral de etiologia não identificada, A identificação da doença em seu estágio inicial e o en- podem ser incluídos, desde que preencham os critérios de gravidade caminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão Art. 3º Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o aten- terapêutico e prognóstico dos casos.
É importante identificar possíveis agentes desencadeadores dimento dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas no 3 Classificação estatística internacional de doenças e pro- do quadro de aplasia, como uso de medicamentos ou agentes quí- micos ou físicos. Quando presentes, devem ser retirados do contato Art. 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua pu- - D61.1 Anemia aplástica induzida por drogas - D61.2 Anemia aplástica devida a outros agentes externos O tratamento de AA varia de acordo com a gravidade da Art. 5º Fica revogada a Portaria nº 490/SAS/MS, de 23 de doença e com a idade do paciente.(1-7) Nos casos moderados, estão setembro de 2010, publicada no Diário Oficial da União nº 184, de 24 - D61.8 Outras anemias aplásticas especificadas indicados somente tratamento de suporte, com transfusões de con- de setembro de 2013, Seção1, página 668.
centrado de hemácias e plaquetas conforme indicações clínicas, e O diagnóstico de AA é realizado pela associação dos se- tratamento com antibióticos em casos de infecção. Se houver ne- guintes achados: pancitopenia no sangue periférico (hemoglobina me- cessidade transfusional significativa ou uso frequente de antibióticos, nor de 10 g/dL, plaquetas abaixo de 50.000/mm3 e neutrófilos abaixo pode-se considerar a indicação de terapia imunossupressora com- de 1.500/mm3), baixa contagem de reticulócitos (abaixo do limite binada. Já nos casos graves e muito graves (definidos como a pre- considerado normal pelo método) e medula óssea hipocelular à bióp- sença de neutrófilos ao diagnóstico em número menor do que PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTI- sia, com diminuição de todos os elementos hematopoiéticos e seus 200/mm3), indica-se o transplante de células-tronco hematopoiéticas precursores, na ausência de células estranhas à medula óssea, fibrose (TCTH) alogênico ou terapia imunossupressora combinada.(4-7) 1 Metodologia de busca e avaliação da literatura O diagnóstico diferencial entre as síndromes que cursam com A transfusão profilática de plaquetas está indicada quando a Foram utilizadas as bases de dados Medline/Pubmed, Scielo, pancitopenia, como síndrome mielodisplásica hipocelular, hemoglo- contagem plaquetária estiver abaixo de 10.000/mm3 ou, em casos de Cochrane, todas acessadas em 28/11/2009, e livros-texto de Medicina binúria paroxística noturna com medula óssea hipocelular (HPN) e sangramento ativo ou febre, de 20.000/mm3. A transfusão de con- para incluir informações sobre incidência e etiologia da doença, além leucemias agudas hipoplásicas é difícil. Pacientes com AA têm maior centrado de hemácias deverá ser baseada nos sintomas anêmicos.
probabilidade de desenvolver mielodisplasias e doenças neoplásicas Ambos os componentes devem ser filtrados antes das transfusões.
Na base de dados Medline/Pubmed, foram utilizados os ter- hematológicas do que a população geral. As análises citogenética e Componentes irradiados devem ser preferencialmente utilizados em mos "Anemia, Aplastic"[Mesh] AND "Therapeutics"[Mesh], usando- pacientes com possibilidade de TCTH alogênico.(4-6) imunofenotípica complementares podem auxiliar na diferenciação se como filtros ensaios clínicos, meta-análises, ensaios clínicos ran- Inexiste evidência de benefício com o uso de fatores es- diagnóstica, porém isoladamente não devem ser utilizadas como fer- domizados e restringindo-se os artigos para língua inglesa e humanos.
timuladores de colônias de granulócitos ou granulócitos-macrófagos ramenta diagnóstica.(4-7) Cabe lembrar que diversas outras doenças (G-CSF ou GM-CSF) ou de alfaepoetina como tratamento de rotina não hematológicas podem simular um quadro de aplasia, como in- Na base de dados Scielo, utilizando-se a expressão 'aplastic para todos os pacientes.(16, 17) Nos casos de sepse grave e choque fecções virais e bacterianas (hepatites, micobactérias), deficits vi- anemia', sem filtros, foram obtidos 45 artigos. Com 'aplastic anemia séptico, pode ser considerada a utilização de G-CSF ou GM-CSF, treatment', 20 artigos foram encontrados.
tamínicos (vitamina B12 e ácido fólico), doenças reumatológicas (lú- conforme o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Anemia Na base de dados Cochrane, utilizando-se a expressão 'aplas- pus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide) e neoplasias sólidas Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais - Uso de tic anemia', sem filtros, foram encontrados 2 artigos.
fatores estimulantes de crescimento de colônias de neutrófilos.
Foi utilizado o livro UpToDate, disponível em www.upto- A Anemia Aplástica pode ser classificada em moderada e Transplante de células-tronco hematopoiéticas - TCTH dateonline.com, versão 17.3, consultado em 24/11/2009.
grave (12,13), conforme os critérios a seguir.
O TCTH alogênico aparentado é a primeira linha de tra- Todos os artigos revisados que abordavam o tratamento com - Moderada - medula óssea com menos de 30% de ce- tamento para pacientes com até 40 anos e doador HLA idêntico na transplante de células-tronco hematopoiéticas, como comparações en- lularidade e presença de pelo menos citopenia em duas séries (he- família. A literatura mostra ótimos resultados com sobrevida global tre regimes de condicionamento e demais complicações do trans- moglobina menor de 10 g/dL, plaquetas abaixo de 50.000/mm3 ou estimada em 75%-90%.(18-25) Em pacientes entre 40-60 anos, pode- plante, foram excluídos. Foram excluídos estudos com baixa qua- neutrófilos abaixo de 1.500/mm3), com ausência de pancitopenia gra- se também realizar TCTH alogênico aparentado, caso não tenham lidade metodológica, ou avaliando terapêuticas não aprovadas no Bra- ve (definida pela presença de no mínimo dois dos três seguintes respondido à terapia imunossupressora combinada de primeira linha.
sil. As referências dos estudos localizados pela estratégia de busca critérios: contagens de reticulócitos abaixo de 20.000/mm3, neutro- Já o TCTH alogênico não aparentado é reservado para pacientes com descrita foram revisadas com vistas a se identificar outras publicações até 55 anos sem doador aparentado compatível e que já tenham sido tratados com terapia imunossupressora combinada, porém sem res- Este documento pode ser verificado no endereço eletrônico http://www.in.gov.br/autenticidade.html , Documento assinado digitalmente conforme MP no- 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a
Infraestrutura de Chaves Públicas Brasileira - ICP-Brasil.
Nº 227, sexta-feira, 22 de novembro de 2013 posta satisfatória.(21,22) Nestes casos, pacientes de até 55 anos po- - Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg.
11 Termo de esclarecimento e responsabilidade (TER) derão ser submetidos a TCTH se apresentarem boa capacidade fun- É obrigatória a informação ao paciente ou ao seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados Administrar via cateter venoso central, em um esquema de 5 ao uso de medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obri- O tratamento medicamentoso de AA é realizado com terapia dias, sendo infundida em 12 horas no primeiro dia e em 6-12 horas gatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado imunossupressora combinada. Pacientes sem doador familiar HLA nos dias subsequentes (dependendo da tolerância do paciente ao me- compatível são candidatos à terapia imunossupressora agressiva. Na dicamento). A dose comumente recomendada de GAT de coelho é 2,5 contraindicação ao uso de terapia mais agressiva, pode-se empregar 1. Shadduck R. Aplastic Anemia. Williams Hematology. 7th Os medicamentos atualmente utilizados no tratamento imu- Administrar 5-6 mg/kg/dia, por via oral, com ajuste da dose 2. Young N. Aplastic Anemia. Hematology: Basic Principles nossupressor de AA são ciclosporina (CSA) combinada com imu- de acordo com o nível sérico, no primeiro dia de uso de GAT. Pelo and Practice. 4th ed2005. p. 359-84.
noglobulina antitimócito (GAT). Esta combinação é considerada uma risco aumentado de recidiva da doença quando o tratamento é sus- 3. Brodsky R. Acquired Aplastic Anemia. Wintrobe's Cli- terapia agressiva, e atinge taxas de resposta de 60%-80%, com so- penso de forma abrupta, recomenda-se que a dose de ciclosporina seja nical Hematology. 11th ed2004. p. 1185-95.
brevida estimada em 5 anos de 75%-85%(29-34). Quando utilizados reduzida progressivamente após 1 ano de tratamento em dose ple- 4. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, separadamente, estes fármacos apresentam taxas menores de com- Gordon-Smith EC, et al. Guidelines for the diagnosis and mana- plicações do tratamento, porém também menores taxas de resposta e gement of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70.
maior necessidade de retratamento. (31, 33) Estudos recentes com- Iniciar com 2 mg/kg/dia, por via oral, reduzindo para 1 5. Bacigalupo A, Passweg J. Diagnosis and treatment of provaram que a associação de CSA e GAT é o tratamento padrão para mg/kg/dia a partir da terceira semana de tratamento conforme a res- os pacientes com AA grave, crianças ou adultos, não candidatos à TCTH alogênico, mostrando superioridade em termos de sobrevi- 8.3 Tempo de tratamento - critérios de interrupção 6. Schrier S. Aplastic Anemia: Pathogenesis; clinical ma- Não há tempo definido de tratamento para AA. Recomenda- A GAT é um potente imunossupressor capaz de desencadear se aguardar 3-4 meses entre um curso e outro de GAT e pelo menos 7. Schrier S. Aplastic Anemia: Prognosis and treat- imunossupressão intensa em pacientes já neutropênicos graves. Sua 2 meses para avaliação da reposta ao tratamento com ciclosporina e utilização requer atendimento hospitalar e monitorização intensiva, prednisona. Indica-se uma periodicidade inicial de 1 semana até a 8. Maluf E, Hamerschlak N, Cavalcanti AB, Júnior AA, uma vez que, dentre as complicações possíveis, estão anafilaxia, febre obtenção de nível sérico adequado de ciclosporina e, após, de 2 Eluf-Neto J, Falcão RP, et al. Incidence and risk factors of aplastic e infecções graves. Durante sua administração, deve ser oferecido aos semanas para as consultas com o médico assistente.
anemia in Latin American countries: the LATIN case-control study.
pacientes suporte transfusional intensivo com concentrado de pla- Recuperação das contagens celulares, tornando os pacientes Disponibilizavam-se no mercado duas apresentações de independentes de transfusões sanguíneas (e de complicações trans- 9. Montané E, Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Puig R, García GAT: a derivada de cavalos (linfoglobulina) e a derivada de coelhos fusionais) e, em alguns casos, mesmo curados da doença(1-5,45).
N, et al. Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter (timoglobulina). A indisponibilidade de GAT derivada de cavalo le- study. Haematologica. 2008;93(4):518-23.
vou à utilização de GAT derivada de coelho. Até então, a timo- 10. Issaragrisil S, Kaufman DW, Anderson T, Chansung K, globulina não era considerada primeira linha de tratamento, uma vez A definição de resposta ao tratamento deve ser realizada Leaverton PE, Shapiro S, et al. The epidemiology of aplastic anemia que inexistiam ensaios clínicos com esta apresentação(32). Atual- com, pelo menos, dois hemogramas com plaquetas, com 4 semanas in Thailand. Blood. 2006;107(4):1299-307.
mente GAT derivada de coelho é a utilizada como terapia inicial para de intervalo, e pode ser classificada em: 11. Hamerschlak N, Maluf E, Pasquini R, Eluf-Neto J, Mo- pacientes com AA grave e muito grave não candidatos a TCTH Para resposta da doença grave e muito grave: reira FR, Cavalcanti AB, et al. Incidence of aplastic anemia and alogênico aparentado. Cabe salientar que os dados disponíveis até o - nenhuma: quando não há mudança do quadro hematológico agranulocytosis in Latin America--the LATIN study. Sao Paulo Med momento avaliaram a resposta do retratamento para GAT de cavalo; inicial, o paciente persiste pancitopênico; entretanto, a literatura mundial aceita que as respostas entre as duas - parcial: quando ocorre suspensão da necessidade trans- 12. Rozman C, Marín P, Nomdedeu B, Montserrat E. Criteria apresentações de GAT sejam semelhantes(4,5).
fusional, o paciente não apresenta mais critérios de doença grave; for severe aplastic anaemia. Lancet. 1987;2(8565):955-7.
Após um primeiro tratamento com GAT e ciclosporina, uma - completa: quando o paciente apresenta níveis de hemo- 13. Camitta BM, Rappeport JM, Parkman R, Nathan DG.
segunda dose de GAT pode ser utilizada se não houver resposta globina considerados normais para sua faixa etária, neutrófilos acima Selection of patients for bone marrow transplantation in severe aplas- adequada ao primeiro tratamento ou se houver uma recaída. Re- de 1.500mm3 e plaquetas acima de 150.000mm3.
tic anemia. Blood. 1975;45(3):355-63.
comenda-se, entretanto, que seja aguardado um período de até 4 14. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Young NS. Predicting meses para que se repita a administração de GAT, uma vez que este - nenhuma: quando não há mudança do quadro hematológico response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplas- é o tempo descrito na literatura para que se dê a ação do me- tic anaemia. Br J Haematol. 2009;144(2):206-16.
dicamento. Há relatos de resposta de até 30%-60% com a segunda - parcial: quando ocorre suspensão da necessidade trans- 15. Chang MH, Kim KH, Kim HS, Jun HJ, Kim DH, Jang aplicação de GAT(35, 36). Pode-se optar por uma terceira dose se fusional, duplicação das contagens iniciais ou normalização de, pelo JH, et al. Predictors of response to immunosuppressive therapy with tiver ocorrido alguma resposta às doses anteriores; em caso contrário, menos, uma linhagem celular, ou aumento dos níveis de hemoglobina antithymocyte globulin and cyclosporine and prognostic factors for a probabilidade de resposta é considerada muito pequena, não jus- em mais de 3 g/dl se inicialmente menor de 6 g/dl, ou nos neutrófilos survival in patients with severe aplastic anemia. Eur J Haematol.
tificando os riscos da administração(37,38).
acima de 500/mm3 se inicialmente abaixo de 500/mm3 e nos de Prednisona pode ser utilizada combinada com ciclosporina plaquetas acima de 20.000/mm3 se inicialmente com valores me- 16. Gurion R, Gafter-Gvili A, Paul M, Vidal L, Ben-Bassat I, para terapia menos agressiva em pacientes mais idosos e nos quais a Yeshurun M, et al. Hematopoietic growth factors in aplastic anemia capacidade funcional esteja comprometida para tolerar um tratamento - completa: quando o paciente apresenta níveis de hemo- patients treated with immunosuppressive therapy-systematic review com GAT. A retirada de prednisona, assim como a de ciclosporina, globina considerados normais para sua faixa etária, neutrófilos acima and meta-analysis. Haematologica. 2009;94(5):712-9.
deverá ser gradual para se evitar recidivas(39).
de 1.500/mm3 e plaquetas acima de 150.000/mm3.
17. Gurion R, Gafter-Gvili A, Paul M, Vidal L, Ben-Bassat I, O acréscimo de outros agentes imunossupressores (sirolimo, Yeshurun M. Hematopoietic growth factors in the treatment of ac- micofenolato de mofetila e ciclofosfamida) a este esquema terapêu- Recomenda-se que, na primeira dose de imunoglobulina an- quired aplastic anemia (protocol). 2008.
tico não mostrou benefício nem em termos de resposta nem em titimócito, a infusão seja feita de maneira muito lenta, pelo risco 18. Bacigalupo A, Brand R, Oneto R, Bruno B, Socié G, termos de sobrevida global(37, 40, 41).
aumentado de anafilaxia. Pela incidência de reações à administração Passweg J, et al. Treatment of acquired severe aplastic anemia: bone Os trabalhos disponíveis acerca do uso combinado dos fa- de GAT, diversos estudos preconizam a pré-medicação com para- marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy-- tores estimuladores de colônias (G-CSF e GM-CSF e alfaepoetina) cetamol e anti-histamínicos. No caso de anafilaxia, o medicamento The European Group for Blood and Marrow Transplantation expe- com terapia imunossupressora também não foram capazes de mostrar deve ser suspenso, e o paciente, imediatamente tratado. No caso de rience. Semin Hematol. 2000;37(1):69-80.
superioridade em termos de taxas de resposta, diminuição do índice outras reações, o medicamento é suspenso, a pré-medicação pode ser 19. Passweg JR, Socié G, Hinterberger W, Bacigalupo A, de infecções ou redução de mortalidade, não sendo, portanto, re- novamente administrada e a infusão é recomeçada em velocidade Biggs JC, Camitta BM, et al. Bone marrow transplantation for severe comendada sua utilização rotineira associada ao tratamento imunos- menor. Em casos de febre, mesmo que secundária à administração de aplastic anemia: has outcome improved? Blood. 1997;90(2):858-64.
GAT, tendo em vista a neutropenia grave dos pacientes, é reco- 20. Gupta V, Carreras J, Bajorunaite R, Gale R, Sabloff M, O uso da azatioprina para tratamento destes pacientes não mendado o uso de antibióticos de amplo espectro.
Aljurf M. Hematopoietic recovery and overall survival after HLA- tem embasamento suficiente na literatura médica atual para ser re- No intuito de prevenir a doença do soro, uma complicação matched sibling transplants for older patients with Severe Aplastic comendado. Em busca realizada na base de dados Medline/Pubmed comum do uso de GAT, corticoide deve ser administrado por via com a estratégia "Anemia, Aplastic" [Mesh] AND "Therapeutics" endovenosa 30 minutos antes do início da infusão de GAT na dose de 21. Ades L, Mary JY, Robin M, Ferry C, Porcher R, Esperou [Mesh], sem limite de data, limitada para estudos em humanos não 1 a 2 mg/kg/dia, com redução de dose de 50% da dose anterior a cada H, et al. Long-term outcome after bone marrow transplantation for foram encontrados estudos que sustentassem o uso deste medica- 5 dias. Após o final do tratamento com GAT, metilprednisolona pode EXEMPLAR DE ASSINANTE DA IMPRENSA NACIONAL severe aplastic anemia. Blood. 2004;103(7):2490-7.
mento. Foi realizada também busca com os termos "Anemia, Aplas- ser substituída para prednisona oral, mantendo-se a equivalência de 22. Myers KC, Davies SM. Hematopoietic stem cell trans- tic" [Mesh] AND "Azathioprine"[Mesh], limitada a artigos em hu- dose. A doença do soro ocorre mais comumente entre o sétimo e plantation for bone marrow failure syndromes in children. Biol Blood manos e sem limite de data, sendo localizados 32 estudos, nenhum décimo quarto dias após o início do tratamento e manifesta-se com Marrow Transplant. 2009;15(3):279-92.
ensaio clínico, de forma que não se justifica a manutenção deste artralgias, mialgias, rash cutâneo, febre e proteinúria leve. Caso isto 23. Kruse E, Naumann F, Schwarzer G, Borchmann P, Pei- medicamento como opção terapêutica para AA. Além disso, existem ocorra, deve ser instituído tratamento com corticóde por via intra- relatos de casos de desenvolvimento de AA secundária a azatio- venosa. Nesta situação, o suporte transfusional com plaquetas deve nemann F, Bohlius J, et al. First-line stem cell transplantation from related donors compared to immunosuppressive treatment for acqui- A resposta ao tratamento de AA pode demorar até 16 se- A dose de ciclosporina deve ser ajustada para que se atinja red severe aplastic anaemia (Protocol). 2007.
manas, não significando falha terapêutica(1-5). Nesse período, é fre- um nível sérico residual (1 hora antes da próxima dose) de 100 a 200 24. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, Socié G, Korthof quente que os pacientes mantenham a necessidade transfusional e o mcg/l em adultos e de 100 a 150 mcg/l em crianças(4,5). Durante o E, Bekassy A, et al. Outcome of patients with acquired aplastic grau de neutropenia. O retratamento com GAT parece ter mais be- tratamento, provas de função renal, eletrólitos (potássio e magnésio) e anemia given first line bone marrow transplantation or immunosup- nefício em pacientes previamente respondedores(35-38), no entanto enzimas hepáticas devem ser monitorizadas mensalmente.
pressive treatment in the last decade: a report from the European pode ser tentado também em pacientes que não apresentaram resposta Durante o tratamento com prednisona, devem ser monito- Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haemato- em um primeiro ciclo, especialmente se não houver doador apa- rizados a glicemia de jejum, potássio, colesterol total e triglicerídios rentado compatível. Para pacientes acima de 40 anos que não tenham e realizadas densitometria óssea e aferição da pressão arterial (antes 25. Barriga F, Wietstruck A, Becker A, Zúñiga P, Besa De P, apresentado resposta a pelo menos um tratamento com GAT, a uti- do início do tratamento). Estão indicadas reavaliação anual do perfil Alvarez M. Tratamiento de anemia aplásica severa adquirida en pa- lização de TCTH alogênico aparentado (para pacientes até 60 anos de lipídico e densitometria óssea semestral, no período de uso do cor- cientes pediátricos com inmunosupresión y trasplante alogénico de idade) ou não aparentado (pacientes de até 55 anos sem doador ticosteroide em dose alta (superior a 0,5 mg/kg/dia).
10 Regulação/controle/avaliação pelo gestor 26. Viollier R, Socié G, Tichelli A, Bacigalupo A, Korthof Após o término do tratamento, podem ocorrer recaídas da Os pacientes com diagnóstico de AA devem ter suporte ET, Marsh J, et al. Recent improvement in outcome of unrelated doença em até 30% dos casos(36). Nesta circunstância, a retirada hemoterápico indefinidamente e ser acompanhados em serviço de donor transplantation for aplastic anemia. Bone Marrow Transplant.
gradual da ciclosporina pode reduzir o índice de recidiva para até Hematologia, pelo risco de apresentarem doença clonal de célula hematopoética, mesmo vários anos após o tratamento.
27. Peinemann F, Grouven U, Kröger N, Pittler M, Zschor- Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de lich B, Lange S. Unrelated donor stem cell transplantation in acquired - Imunoglobulina antitimócito: frascos de 25, 100 e 200 pacientes neste protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, severe aplastic anemia: a systematic review. Haematologica.
bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas, - Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg e solução a adequação de uso do medicamento e o acompanhamento pós-tra- 28. Brasil. Ministério da Saúde. Portaria No- 2.379/GM.
Este documento pode ser verificado no endereço eletrônico http://www.in.gov.br/autenticidade.html , Documento assinado digitalmente conforme MP no- 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a
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Nº 227, sexta-feira, 22 de novembro de 2013 29. Bacigalupo A, Bruno B, Saracco P, Di Bona E, Lo- - efeitos adversos mais comumente relatados: problemas nos PORTARIA No- 1.302, DE 21 DE NOVEMBRO DE 2013
casciulli A, Locatelli F, et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine, rins e fígado, tremores, aumento da quantidade de pelos no corpo, prednisolone, and granulocyte colony-stimulating factor for severe pressão alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do co- Indefere a prorrogação por (12) doze meses aplastic anemia: an update of the GITMO/EBMT study on 100 pa- da vigência do Certificado de Entidade Be- lesterol e triglicerídios, formigamentos, dor no peito, batimentos rá- tients. European Group for Blood and Marrow Transplantation neficente de Assistência Social (CEBAS), pidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fra- (EBMT) Working Party on Severe Aplastic Anemia and the Gruppo da Associação Franciscana de Assistência à queza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, es- Saúde, com sede em Porto Alegre (RS).
pinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, soluços, inflamação na 30. Marsh J, Schrezenmeier H, Marin P, Ilhan O, Ljungman boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamação do pâncreas, O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribui- P, McCann S, et al. Prospective randomized multicenter study com- prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das células bran- Considerando a Lei n° 12.101, de 27 de novembro de 2009, paring cyclosporin alone versus the combination of antithymocyte cas do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio, e suas alterações, regulamentada pelo Decreto nº 7.237, de 20 de globulin and cyclosporin for treatment of patients with nonsevere magnésio e ácido úrico no sangue, toxicidade para os músculos, julho de 2010, que dispõe sobre a certificação das entidades be- aplastic anemia: a report from the European Blood and Marrow problemas respiratórios, sensibilidade aumentada à temperatura e au- Transplant (EBMT) Severe Aplastic Anaemia Working Party. Blood.
Considerando a Medida Provisória n° 446, de 7 de novembro 31. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier - contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao H, Group GAAS. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin Considerando o Parecer Técnico nº 485/2013-CGCER/DCE- A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of - risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a BAS/SAS/MS, constante do Processo nº 25000.042406/2013-13/MS, aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236-42.
que concluiu pela não prorrogação da vigência do Certificado de 32. Zheng Y, Liu Y, Chu Y. Immunosuppressive therapy for Estou ciente de que este medicamento somente pode ser Entidade Beneficente de Assistência Social (CEBAS), deferido no acquired severe aplastic anemia (SAA): a prospective comparison of Processo CNAS/MDS nº 71010.001536/2006-75, por entender que a utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira four different regimens. Exp Hematol. 2006;34(7):826-31.
entidade não cumpriu, no período estabelecido pelo art.41 da MP nº ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei 33. Gafter-Gvili A, Ram R, Gurion R, Paul M, Yeshurun M, 446/2008, os requisitos concernentes às Normas Brasileiras de Con- Raanani P, et al. ATG plus cyclosporine reduces all-cause mortality in também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de de- tabilidade e dos incisos I, II, III, IV e V do art. 4º e art. 5º do Decretonº 2.536/1998, resolve: patients with severe aplastic anemia--systematic review and meta- Art. 1º Fica indeferido o pedido de prorrogação da vigência analysis. Acta Haematol. 2008;120(4):237-43.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a do Certificado de Entidade Beneficente de Assistência Social (CE- 34. Osugi Y, Yagasaki H, Sako M, Kosaka Y, Taga T, Ito T, fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que BAS), da entidade Associação Franciscana de Assistência à Saúde, et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine for treatment of 44 CNPJ nº 03.123.393/0001-19, CNES nº 2252260, com sede em Porto children with hepatitis associated aplastic anemia. Haematologica.
Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua pu- 35. Gupta V, Gordon-Smith EC, Cook G, Parker A, Duguid JK, Wilson KM, et al. A third course of anti-thymocyte globulin in aplastic anaemia is only beneficial in previous responders. Br J Hae- Documento de identificação do responsável legal: 36. Schrezenmeier H, Marin P, Raghavachar A, McCann S, PORTARIA No- 1.303, DE 21 DE NOVEMBRO DE 2013
Hows J, Gluckman E, et al. Relapse of aplastic anaemia after im- Assinatura do paciente ou do responsável legal munosuppressive treatment: a report from the European Bone Marrow Indefere a prorrogação por (12) doze meses da vigência do Certificado de Entidade Be- neficente de Assistência Social (CEBAS), 37. Scheinberg P, Nunez O, Young NS. Retreatment with da Associação Hospitalar Beneficente Aju- rabbit anti-thymocyte globulin and ciclosporin for patients with re- lapsed or refractory severe aplastic anaemia. Br J Haematol.
Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribui- 38. Tichelli A, Passweg J, Nissen C, Bargetzi M, Hoffmann de medicamento do Componente Especializado da Assistência Far- Considerando a Lei n° 12.101, de 27 de novembro de 2009, T, Wodnar-Filipowicz A, et al. Repeated treatment with horse an- macêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias: uma será e suas alterações, regulamentada pelo Decreto nº 7.237, de 20 de tilymphocyte globulin for severe aplastic anaemia. Br J Haematol.
arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou a seu res- julho de 2010, que dispõe sobre a certificação das entidades be- 39. MT P, SR L, A S, EM M, HA L, HJ M. Tratamento da Considerando a Medida Provisória n° 446, de 7 de novembro Nota: Na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses 40. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Boss C, Sloand EM, Young NS. Treatment of severe aplastic anemia with a combination e Materiais do SUS constam os seguintes procedimentos de globulina Considerando o Parecer Técnico nº 490/2013-CGCER/DCE- of horse antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without anti-timócito, na modalidade hospitalar: 0603020062 - Imunoglobu- BAS/SAS/MS, constante do Processo nº 25000.037763/2013-60/MS, que concluiu pela não prorrogação da vigência do Certificado de lina equina antitimócitos humanos 100 mg injetável, 0603020070 - Entidade Beneficente de Assistência Social (CEBAS), deferido no 41. Scheinberg P, Nunez O, Wu C, Young NS. Treatment of Imunoglobulina obtida/coelho antitimócitos 200 mg injetável, Processo CNAS/MDS nº 71010.001261/2006-70, por entender que a severe aplastic anaemia with combined immunosuppression: anti-thy- entidade não cumpriu, no período estabelecido pelo art.41 da MP nº 0603020089 - Imunoglobulina obtida/coelho antitimócitos humanos 446/2008, os requisitos da NBCT 3.3.2, NBCT 3.5.2 e dos incisos I, mocyte globulin, ciclosporin and mycophenolate mofetil. Br J Hae- 100 mg injetável e 0603020097 - Imunoglobulina obtida/coelho an- II, III, art. 4º do Decreto nº 2.536/1998, resolve: Art. 1º Fica indeferido o pedido de prorrogação da vigência 42. Locasciulli A, Bruno B, Rambaldi A, Saracco P, Dufour titimócitos humanos 25 mg injetável.
do Certificado de Entidade Beneficente de Assistência Social (CE- C, Finelli C, et al. Treatment of severe aplastic anemia with an- BAS), da entidade Associação Hospitalar Beneficente Ajuricaba, tilymphocyte globulin, cyclosporine and two different granulocyte PORTARIA No- 1.301, DE 21 DE NOVEMBRO DE 2013
CNPJ nº 90.164.377/0001-79, CNES nº 2265885, com sede em Aju- colony-stimulating factor regimens: a GITMO prospective randomi- zed study. Haematologica. 2004;89(9):1054-61.
Indefere a prorrogação por 12 (doze) meses Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua pu- 43. Teramura M, Kimura A, Iwase S, Yonemura Y, Nakao S, da vigência do Certificado de Entidade Be- Urabe A, et al. Treatment of severe aplastic anemia with antithy- neficente de Assistência Social (CEBAS), mocyte globulin and cyclosporin A with or without G-CSF in adults: a multicenter randomized study in Japan. Blood. 2007;110(6):1756- da Associação Beneficente de Apiaí, com PORTARIA No- 1.304, DE 21 DE NOVEMBRO DE 2013
44. Saracco P, Quarello P, Iori AP, Zecca M, Longoni D, Svahn J, et al. Cyclosporin A response and dependence in children O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribui- Indefere a prorrogação por (12) doze meses with acquired aplastic anaemia: a multicentre retrospective study with da vigência do Certificado de Entidade Be- long-term observation follow-up. Br J Haematol. 2008;140(2):197- Considerando a Lei nº 12.101, de 27 de novembro de 2009, da Santa Casa de Misericórdia de Cajobi, e suas alterações, regulamentada pelo Decreto nº 7.237, de 20 de 45. Guinan EC. Acquired aplastic anemia in childhood. He- julho de 2010, que dispõe sobre a certificação das entidades be- matol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):171-91.
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribui- TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDA- Considerando a Medida Provisória n° 446, de 7 de novembro Considerando a Lei n° 12.101, de 27 de novembro de 2009, e suas alterações, regulamentada pelo Decreto nº 7.237, de 20 de Eu,__________________________________(nome do(a) pa- julho de 2010, que dispõe sobre a certificação das entidades be- ciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, Considerando o Parecer Técnico nº 486/2013-CGCER/DCE- riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao BAS/SAS/MS, constante do Processo nº 25000.037781/2013-41/MS, Considerando a Medida Provisória n° 446, de 7 de novembro uso de ciclosporina, indicada para o tratamento de anemia aplástica.
que concluiu pela não prorrogação da vigência do Certificado de Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas Entidade Beneficente de Assistência Social (CEBAS), deferido no Considerando o Parecer Técnico nº 487/2013-CGCER/DCE- _______________________________________(nome do médico que Processo CNAS/MDS nº 71010.000780/2006-11, por entender que a BAS/SAS/MS, constante do Processo nº 25000.069944/2013-55/MS, entidade não cumpriu, no período estabelecido pelo art. 41 da MP nº que concluiu pela não prorrogação da vigência do Certificado de Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o 446/2008, os requisitos da NBCT 3.2.2, NBCT 3.5.1.1, NBCT 2.1 e Entidade Beneficente de Assistência Social (CEBAS), deferido no medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melho- dos incisos I, III, IV, V do art. 4º e dos §§ 1º e 2º do art. 5º do Processo CNAS/MDS nº 71010.001170/2005-53, por entender que a entidade não cumpriu, no período estabelecido pelo art.41 da MP nº 446/2008, os requisitos dos incisos I, II, III e IV, do art. 4º do Decreto - recuperação das contagens celulares, tornando os pacientes Art. 1º Fica indeferido o pedido de prorrogação da vigência independentes de transfusões e suas complicações e, em alguns casos, do Certificado de Entidade Beneficente de Assistência Social (CE- Art. 1º Fica indeferido o pedido de prorrogação da vigência BAS), da entidade Associação Beneficente de Apiaí, CNPJ nº do Certificado de Entidade Beneficente de Assistência Social (CE- Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes BAS), da entidade Santa Casa de Misericórdia de Cajobi, CNPJ nº contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso do me- 43.723.907/0001-91, CNES nº 2082098, com sede em Apiaí (SP).
65.712.689/0001-22, CNES nº 2081296, com sede em Cajobi (SP).
Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua pu- Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua pu- - não se sabe ainda ao certo os riscos do uso de ciclosporina na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente omédico; Este documento pode ser verificado no endereço eletrônico http://www.in.gov.br/autenticidade.html , Documento assinado digitalmente conforme MP no- 2.200-2 de 24/08/2001, que institui a
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Source: http://sintse.tse.jus.br/documentos/2013/Nov/22/ms-sas-prt1300.pdf