Responsabile del Centro Emostasi e Trombosi
SIMG,Società Italiana di Medicina Generale
per la Sorveglianza degli Anticoagulati (FCSA)
SIMG,Società Italiana di Medicina Generale
La realizzazione e distribuzione di questo fascicolo è stata resa pos-sibile grazie al contributo di Ravizza Farmaceutici SpA
PREFAZIONE
La terapia anticoagulante orale (TAO) costituisce un tratta-mento di grande e crescente importanza per la cura e la pre-venzione delle malattie tromboemboliche e della patologiavascolare in genere. I pazienti sottoposti a questa terapia sonomolto numerosi in Italia come in tutto il mondo e tendono adaumentare costantemente.
È noto che periodici controlli, sia di laboratorio sia clinici,sono una condizione indispensabile per ottimizzare l’efficaciaterapeutica della TAO, riducendone al minimo i rischi. La sor-veglianza dei pazienti in TAO è costituita da un insieme divarie attività (esami di laboratorio, prescrizione della posolo-gia, informazione ed educazione dei pazienti, aggiornamentoscientifico, controllo e trattamento delle complicanze, ecc.),frutto di un approccio interdisciplinare.
Condizione indispensabile per chiunque intenda seguire imalati in TAO è la corretta archiviazione dei dati e la conse-guente possibilità di controllare la qualità del proprio operato.
Questa guida è il frutto del lavoro comune della FCSA e dellaSIMG. Il testo fa riferimento al documento ufficiale FCSA del1997; la task force FCSA-SIMG ha provveduto all’aggiorna-mento ed alla vasta rielaborazione necessaria per renderlo unostrumento utilizzabile nell’ambito della medicina generale. COME UTILIZZARE QUESTA GUIDA
Questo libretto non intende in alcun modo essere un trattatosull’argomento, ma si propone esclusivamente di rappresenta-re un aiuto semplice, ma accurato, per la gestione dei pazientiin TAO in medicina generale.
Non tutti i MMG seguono direttamente questi malati o desi-derano farlo. Per questo motivo alcuni capitoli (Capitoli 1, 2,3, 4, 8, 10, 11 e 12, contrassegnati da una banda laterale) sonoindirizzati a tutti i MMG ed altri (Capitoli 5, 6, 7 e 9) solo acoloro che intendono eseguire in prima persona la sorveglian-za della TAO.
Nelle parti di interesse generale si affrontano i problemi cheriguardano comunque il rapporto tra MMG, paziente e centrospecialistico anche quando la sorveglianza è delegata totalmen-te al quest’ultimo. Si trattano quindi le situazioni più comuniche debbono essere conosciute da ogni medico.
Le sezioni di interesse specifico vogliono essere un aiuto perchi vuole seguire direttamente il pazienti in TAO. Pur nonessendo esaustive riteniamo che contengano tutto ciò che èattualmente necessario per condurre una sorveglianza in lineacon le garanzie di qualità ritenute indispensabili a livello inter-nazionale. QUANDO È INDICATA LA TAO
Alcune indicazioni della terapia con anticoagulanti orali(TAO) sono ormai consolidate da alcuni decenni, mentre altrenuove indicazioni sono state poste solo negli anni più recenti. L’argomento, ben definito nelle sue linee essenziali, è però sog-getto a continui piccoli aggiustamenti per il gran numero distudi (recentemente terminati o ancora in corso) volti a defini-re meglio i regimi terapeutici ottimali
Il trattamento cronico con AO riduce significativamente ilrischio di embolie in portatori di protesi valvolari cardiache.
Per i pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche è rac-comandato un trattamento con anticoagulanti orali sine die,con un INR fra 3 e 4,5. Per pazienti ad elevato rischio emorra-gico (come quelli al di sopra di 65 anni o con storia di emorra-gia gastrointestinale, insufficienza renale ecc.) è stato propostoun range terapeutico di INR tra 2 e 3, ma questo deriva da ungenerico criterio di prudenza piuttosto che da studi controlla-ti. Un aspetto da considerare è anche il tipo di valvola. In par-ticolare i pazienti con valvole impiantate prima della metà deglianni ’70 sono a maggior rischio embolico (paragonabile a quel-lo dei pazienti che hanno già avuto precedenti embolici) ed ilmantenimento del range terapeutico (INR 3-4,5) deve essereparticolarmente attento. Infine va ricordato che, in caso diembolismo ricorrente nonostante una corretta terapia, deveessere preso in considerazione un reintervento con impianto diprotesi biologiche o l'aggiunta di ASA (100 mg/die).
In pazienti con protesi biologiche il trattamento con AO (INR2-3) viene in genere consigliato solo per i primi tre mesi dal-l’intervento, periodo nel quale è massima l’incidenza di feno-meni embolici. La TAO deve essere invece proseguita inpazienti con fibrillazione atriale cronica, presenza di trombiintra-atriali al momento dell’intervento o embolia in corso ditrattamento; in questo ultimo caso si raccomanda una prose-cuzione della TAO per 12 mesi (INR 2-3).
Per queste malattie viene raccomandata la TAO con INR com-preso fra 2 e 3, in accordo a quanto proposto dall’ACCP. Ènecessario tuttavia fare alcune precisazioni. Il prolasso dellamitrale non richiede alcuna terapia antitrombotica se non asso-ciato a fibrillazione atriale o a storia di embolie. Analogamentele valvulopatie aortiche non complicate non richiedono alcunaprofilassi. Nella valvulopatia mitralica reumatica in ritmo sinu-sale e senza dilatazione dell’atrio sinistro, la TAO va valutata inbase al rapporto rischio-beneficio nel singolo paziente. Al con-trario la TAO (INR 2-3) è sempre indicata in presenza di fibril-lazione atriale, dilatazione dell’atrio sinistro (diametro atrialesinistro >55 mm) o storia di embolie.
Indipendentemente dalla patologia associata, in caso di trom-bosi delle cavità cardiache è indicata la TAO (INR 2-3) pertutto il tempo in cui la trombosi è rilevabile. In seguito alrecente sviluppo tecnico dell’ecocardiografia (via transesofa-gea) con aumentata sensibilità e accuratezza nell’identificazio-ne e definizione dei trombi endocavitari, si ritiene che la TAOpossa essere sospesa anche se le caratteristiche del trombosiano tali da ritenere basso il rischio embolico. Tale raccoman-dazione, da valutare nel singolo paziente, non è basata sui risul-tati di studi clinici controllati, ma è diffusamente accettata.
A) Nella FA associata a valvulopatia l’indicazione alla TAO è obbligatoria. È raccomandato un INR fra 2 e 3 ma se si verifi- cano episodi embolici durante un trattamento corretto è indi- cata l’associazione di aspirina (100 mg/die) o dipiridamolo (400 mg/die) in caso d'intolleranza all' aspirina.
B) Nel paziente con FA non valvolare tra 65 e 75 anni è indi- cata la TAO con INR 2-3 in assenza di rischi emorragici. Nei soggetti con età superiore ai 75 anni con fattori aggiuntivi di rischio tromboembolico (diabete, ipertensione arteriosa, scom- penso cardiaco, dilatazione atriale sinistra, disfunzione sistoli- ca ventricolare sinistra) è indicata TAO con INR 2-3. Poiché il trattamento nell’anziano può associarsi ad una più elevata fre- quenza e gravità di complicanze emorragiche, specie intracra-
niche, l’indicazione va posta dopo un’attenta valutazione delsingolo caso.
C) Per quanto riguarda la FA parossistica non esistono studi specifici su ampie casistiche relativamente al rischio embolico. Tuttavia una recente analisi collaborativa dei 5 principali studi disponibili nella FA non valvolare indica che non ci sono dif- ferenze nel rischio di ictus fra i pazienti con FA parossistica e cronica. Per questo motivo le indicazioni del punto B) sono utilizzabili anche per la FA parossistica.
Un caso particolare è rappresentato dai pazienti con tireotossi-cosi e FA che persiste da oltre 48 ore e senza cardiopatia. Pertali pazienti è indicata la terapia anticoagulante (INR 2-3) daprolungarsi fino a 4 settimane dal ripristino del ritmo sinusale(l’eventuale cardioversione elettrica deve essere eseguita dopo16 settimane dalla normalizzazione del quadro ormonale).
D) Fibrillazione atriale (FA) di recente insorgenza da sotto - porre a cardioversione elettrica o farmacologica
Le embolie sistemiche costituiscono la più seria complicanza diuna cardioversione per FA. L’anticoagulazione è indicata qua -lora l’aritmia sia insorta da più di 48-72 ore. In condizioni diemergenza si utilizza l’eparina a dosi anticoagulanti seguitadalla TAO. In elezione si esegue la TAO (INR 2-3) per 3 setti-mane prima della cardioversione. Il trattamento deve essereproseguito per almeno 3-4 settimane dopo la cardioversione inquanto la ripresa della contrattilità atriale può richiedere, avolte, anche due settimane dal ripristino del ritmo sinusale. Èimportante sottolineare che il periodo sopracitato (almeno tresettimane prima, almeno tre settimane dopo), va inteso a par-tire dal raggiungimento del range terapeutico. Nelle altre arit-mie ipercinetiche l’indicazione alla TAO sussiste solo nei casiche presentino anche fasi di FA.
Non esiste a tutt’oggi accordo circa il trattamento con TAO diquesti pazienti. Pertanto l’uso della TAO (INR 2-3, periodo ditempo indefinito) deve essere ristretto ai pazienti con elevatorischio emboligeno (presenza di fibrillazione atriale, pregressiepisodi embolici, dimostrazione ecocardiografica di trombosiendocavitaria).
I pazienti con infarto del miocardio che hanno un aumentatorischio tromboembolico (ampia area acinetica, trombosi mura-le, storia di embolismo e FA) dovrebbero ricevere terapia anti-coagulante con eparina seguita dalla TAO (INR 2-3) per alme-no 3 mesi, con prosecuzione sine die nella FA cronica.
La TAO non trova indicazione nella gestione di pazienti sotto-posti a rivascolarizzazione coronarica chirurgica o a PTCA.
Per le condizioni di tromboembolismo arterioso, in particola-re recidivante, non espressamente citate nei precedenti capito-li la FCSA, in linea con precedenti, classiche raccomandazioni,suggerisce un alto livello di anticoagulazione (INR 3-4,5) atempo indefinito.
Prevenzione della Trombosi Venosa Profonda
La profilassi con anticoagulanti orali è generalmente da riser-vare ai pazienti ad altissimo rischio (pregressa TVP/emboliapolmonare, interventi di chirurgia ortopedica maggiore) Allaluce degli studi degli ultimi anni, in chirurgia ortopedica laTAO viene attualmente considerata di seconda scelta in alter-nativa all’eparina a basso peso molecolare.
3.10 Trattamento della Trombosi Venosa Profonda e dell’embolia polmo -
L’utilità del trattamento anticoagulante orale (INR 2-3) a lungotermine dopo eparina nella TVP e nell’embolia polmonare èstata dimostrata inequivocabilmente in diversi studi clinici. Ladurata della terapia rimane ancora oggi non completamentedefinita: le recidive tromboemboliche sicuramente sarebberoridotte se la terapia anticoagulante fosse condotta senza inter-ruzione per tutti i pazienti, ma molti di questi sarebbero inu-tilmente esposti al rischio emorragico e ai costi che comunquegravano sulla TAO. Viene generalmente raccomandato unperiodo di trattamento di 3-6 mesi per i pazienti senza impor-tanti fattori di rischio tromboembolico, più lungo (o indefini-
to) nei casi a rischio continuo (carenze di inibitori fisiologici,TVP recidivanti ecc.). Un caso a parte è rappresentato dallasindrome da anticorpi antifosfolipidi; studi retrospettivi indi-cano la necessità di mantenere un range terapeutico più eleva-to in questi pazienti qualora abbiano presentato trombosispontanee venose o arteriose.
Nell’ipertensione polmonare la TAO ha un ruolo di primopiano nelle forme secondarie ad episodi ricorrenti di emboliapolmonare. Anche nell’ipertensione polmonare primitiva studiautoptici e bioptici hanno dimostrato la presenza di trombioccludenti le venule e le arteriole polmonari. L’uso della TAOin questi pazienti determina un miglioramento della prognosi epertanto viene raccomandato da diversi esperti, anche se nonesiste un consenso diffuso nè sull’indicazione nè sull’INR daottenere.
A giudizio del gruppo di studio della FCSA-SIMG, l’iperten-sione polmonare primitiva e secondaria rappresenta un’indica-zione relativa da valutare clinicamente nel singolo paziente eviene raccomandato un INR 2-3 a tempo indefinito.
I pazienti con ictus tromboembolico e con lesione piccola omoderata, nei quali una TAC eseguita ad almeno 48 ore dal-l’insorgenza dei sintomi esclude una emorragia intracranica,devono essere trattati con eparina seguita dalla TAO (INR 2-3). Nei pazienti ipertesi o con focolaio ischemico esteso è beneattendere due settimane prima dell’inizio del trattamento anti-coagulante. Nei pazienti con FA non valvolare come causa pre-sumibile dell’ictus, che hanno un basso rischio di recidivaembolica precoce, è indicata l’instaurazione della TAO diretta-mente dopo la TAC eseguita a 48 ore.
La terapia anticoagulante orale non trova indicazione nellemalattie cerebrovascolari non emboliche. Fa eccezione la sin-drome da anticorpi antifosfolipidi (vedi sopra).
Un ulteriore campo di impiego della terapia anticoagulanteorale, seppure non codificato, è nella chirurgia ricostruttivavascolare. Dopo chirurgia elettiva per arteriopatia cronica
femoro-poplitea è stata dimostrata una riduzione della morta -lità per infarto del miocardio e morte vascolare di circa il 50%con un trattamento a lunghissimo termine ed intervallo tera-peutico, ricostruito a posteriori, tra INR 2,5 e 4,5.
Non è raccomandato invece l’uso della TAO nelle arteriopatieperiferiche, per la mancanza di studi clinici adeguati. In talepatologia è preferibile l’utilizzo di farmaci antipiastrinici.
Esistono sicuramente altre condizioni nelle quali la TAO vieneutilizzata nel singolo paziente pur in mancanza di studi clinicicontrollati che comprovino la sua efficacia in tali specifichecondizioni cliniche.
Nella pratica clinica appare frequentemente più utile l’indivi-duazione di un valore ottimale di INR cui tendere (target) piut-tosto che riferirsi ad un range di valori. In questa ottica è inrealtà spesso necessario utilizzare un intervallo di oscillazionepiù ampio di quello segnalato in letteratura, a causa della diffi-coltà pratica di mantenere il paziente in limiti così ristretti erigidi, quali quelli forniti dagli studi pubblicati.
Si possono così identificare due fasce di anticoagulazione inbase al rischio tromboembolico del singolo paziente: una abassa intensità, con un range variabile tra 2 e 3,5 (cercando dinon far scendere l’INR al di sotto di 2) e una ad alta intensità,tra 3 e 4,5.
Tali considerazioni rappresentano a nostro avviso delle notepratiche importanti nella gestione quotidiana del malato, ricor-dando che l’obiettivo di una TAO ben condotta è di mantene-re il paziente in range terapeutico per almeno il 70% deltempo. QUANDO È CONTROINDICATA LA TAO
Per ottenere la massima efficacia e sicurezza per la TAO occor-rono:1) laboratorio affidabile,2) medico esperto,3) paziente collaborante.
Nelle seguenti circostanze (Tabella 1) il trattamento anticoagu-lante orale non deve essere adottato in nessun caso.
Gli anticoagulanti orali non devono assolutamente essere som-ministrati durante il primo trimestre di gravidanza, per le notemalformazioni fetali che possono indurre, e nelle ultime 4-6settimane, per il rischio emorragico nel neonato dovuto al fattoche l’anticoagulante attraversa la placenta (vedi § 10.2). Recente emorragia maggiore, specie se a rischio vitale
In caso di insorgenza di emorragia maggiore (vedi classifica-zione in Tabella 8; § 7.9), specie se essa può generare un rischioper la vita, è opportuno non somministrare la TAO per un ade-guato periodo (almeno 1 mese).
1° trimestre e ultime settimane di gravidanza (vedi §10.2).
entro 1 mese dall’insorgenza dell’evento,specie se arischio vitale.
Condizioni a rischio particolarmente elevato di complicanze
Come si deduce dalle Tabelle 2 e 3 vi sono numerose condi-zioni, sia di carattere generale che per presenza di specifichepatologie, nelle quali la TAO deve essere considerata come untrattamento ad alto rischio, da prendere in considerazione nel-l’ambito di una valutazione comparata rispetto ad altri possi-bili trattamenti (se disponibili) e dopo aver adeguatamentevalutato lo specifico prevedibile rapporto rischi-benefici.
Vista l’importanza del problema esaminiamo nuovamente lesituazioni più rilevanti.
Emorragie gastrointestinali/ ulcera peptica attiva
Gravidanza (escluso periodo di controindicazione assoluta)
Grave insufficienza epaticaMalformazioni vascolari che possono causare significative emorragie
Recenti interventi chirurgici o traumi occhio o sistema nervoso centrale
Gravi emorragie in terapia anticoagulante
Tabella 3 – Altre condizioni a rischio di complicanze
malattie psichiatrichepaziente poco collaborantealcoolismo
insufficienza renale gravebiopsia renale recente
recente accidente cerebrale di natura non embolica
aneurismi cerebraliarteriosclerosi avanzata
puntura lombareiniezioni arterioseetà avanzata (>80 anni)ipertensione arteriosa controllataemorroidi severemalnutrizionesteatorreadiete per calo ponderaletireotossicosimixedemameno-metrorragieretinopatiamalattie infiammatorie itnestinali
Abbiamo già sottolineato l’importanza della collaborazione daparte del paziente per una buona condotta terapeutica. È daconsiderare grave fattore di rischio la presenza di malattie psi-chiatriche gravi, di demenza senile o di altre condizioni checomportino comunque una mancata o irregolare collaborazio-ne da parte del paziente. Se tuttavia il paziente può avere unsupporto familiare o sociale che supplisca alla sua carenza, talicondizioni non devono essere ritenute controindicazioni. Soloin parte simile è la presenza di alcoolismo cronico. Infatti, seun supporto familiare o sociale può essere di aiuto, va comun-que tenuto presente che tale condizione si associa spesso adanno epatico, piastrinopenia e/o piastrinopatia ed ad aumen-tato rischio emorragico cerebrale, che può essere ulteriormen-te aggravato dalla TAO.
L’età avanzata, come sopra accennato, costituisce un fattore dirischio emorragico importante, ma al tempo stesso coincidespesso con l’epoca di insorgenza di un aumentato rischio trom-boembolico legato a malattie cardiovascolari (vedi ad esempiola fibrillazione atriale non reumatica). Laddove la TAO siaindicata si valuterà attentamente il rapporto rischio/beneficio.
L’ipertensione grave rappresenta un fattore di rischio emorra-gico importante per il paziente in TAO. Si ritiene però che ilpaziente iperteso, specie se affetto da ipertensione moderata,possa essere sottoposto alla TAO qualora esistano le indicazio-ni, purché venga effettuato un adeguato controllo farmacolo-gico dei valori pressori.
Altri classici fattori di rischio sono rappresentati dalla endo-cardite batterica (rischio di disseminazione di emboli settici),dalla pericardite (rischio di emopericardio), dall’insufficienzacardiaca grave (rischio emorragico grave per alterato metabo-lismo degli anticoagulanti).
L’insufficienza renale grave rappresenta una condizione arischio emorragico elevato conseguente all’alterato metaboli-smo dell’anticoagulante orale. In caso di esecuzione di biopsiarenale è inoltre necessario evitare di instaurare la TAO nelledue settimane successive per il rischio di emoperitoneo.
Le condizioni illustrate nella Tabella 3 sono ad alto rischio dicomplicanze. Va ricordato che esiste nell’anziano un maggiorrischio di emorragie cerebrali per alterazioni del metabolismodei farmaci e probabilmente per alterazioni degenerative deivasi cerebrali. Questo rende necessaria un’attenta sorveglianzaclinica, ma non costituisce di per sé una controindicazione.
La rettocolite ulcero-emorragica e l’ulcera gastro-duodenaleattiva (da accertarsi con endoscopia o radiografia dello stoma-co-duodeno) sono note e classiche controindicazioni.
Le varici esofagee, l’ernia iatale e la diverticolosi del colon sonorisultate da AA francesi tra le cause più frequenti di emorragiegastroenteriche dopo l’ulcera gastroduodenale. In assenza dilesioni sanguinanti, l’ernia iatale e la diverticolosi del colonsono peraltro da considerarsi controindicazioni relative, per lequali si deve considerare nel singolo paziente il rapportorischio/beneficio.
Situazioni di malnutrizione, malattie biliari, steatorrea (scarsoapporto e malassorbimento di vitamina K) e diete ipocaloriche,possono alterare l’equilibrio tra il metabolismo della vitaminaK e quello degli anticoagulanti orali (antivitamina K).
L’insufficienza epatica grave e l’ittero colestatico aumentano ilrischio emorragico per l’alterato metabolismo dell’anticoagu-lante.
La TAO però è praticata in soggetti con trombosi della venaporta e delle vene sovraepatiche. In un paziente sottoposto abiopsia epatica è necessario attendere due settimane prima diinstaurare una TAO, dato l’elevato rischio di emoperitoneo.
Diverse malattie dell’emostasi sono ovvie controindicazionialla TAO. In particolare i soggetti con piastrinopenia severa opiastrinopatia, sono ad alto rischio emorragico. Una particola-re piastrinopatia è quella indotta da farmaci antipiastrinici. Èopportuno ricordare che, laddove non prevista dal protocolloterapeutico, l’associazione di farmaci antipiastrinici alla TAO èda evitare.
Alcune manovre invasive come la puntura lombare (rischio diemorragia intramidollare) e l’incannulamento di arterie (p. es. per effettuare cateterismo cardiaco) possono essere estrema-mente pericolose, anche per la profondità dell’accesso vascola-re. In caso di necessità di eseguire tali manovre in pazienti giàin TAO, si consiglia di ridurre la TAO e utilizzare come acces-so arterie visibili (arterie radiali anziché femorali) per la mag-giore facilità di compressione manuale esterna a scopo emosta-tico.
Anche le iniezioni intramuscolari vanno evitate. Per le vacci-nazioni (p. es. antiinfluenzale, antiepatite) è consigliabile prati-care iniezioni sottocutanee o nella massa muscolare comprimi-bile e controllabile a vista, come il muscolo deltoide.
Alcune situazioni cliniche che costituiscono controindicazionirelative alla TAO, possono essere risolte con interventi chirur-gici locali (emorroidectomia in pazienti con emorroidi gravi;isterectomia in pazienti con meno-metrorragie incontrollabilied anemizzanti, valutando il rapporto rischio/beneficio nellasingola paziente).
Anche la tireotossicosi ed il mixedema possono alterare ilmetabolismo degli anticoagulanti orali. Le retinopatie e lemalattie infiammatorie intestinali nelle quali non siano in corsoemorragie, costituiscono controindicazioni relative. È ovvioche la TAO in tali situazioni comporta la necessità di una sor-veglianza clinica particolarmente accurata e va riservata a con-dizioni ad elevato rischio tromboembolico. Anche in pazienticon recente intervento chirurgico e con insufficienza cardiaca,renale e epatica moderata è necessaria un’attenta valutazionedel rapporto rischio/beneficio. IL CONSENSO E LA COLLABORAZIONE DEL PAZIENTE
Valutazione preliminare dei pazienti da sottoporre alla TAO
Prima di iniziare la TAO in un paziente è opportuno che siaseguita una procedura standard al fine di: a) escludere la presenza di controindicazioni maggiori e valu-
b) definire il motivo principale che porta al trattamento anti-
coagulante (ed eventuali altri motivi accessori);
c) definire il range terapeutico voluto, idoneo sia rispetto alla
causa principale del trattamento che alle condizioni gene-rali del paziente;
d) stabilire la durata prevista del trattamento;e) chiarire come e da chi sarà controllato ambulatoriamente il
I pazienti che devono essere valutati per TAO sono general-mente ben noti al proprio medico. Nonostante ciò è opportu-no riesaminare le condizioni cliniche generali del paziente evalutare il grado di cooperazione del paziente e la possibilepresenza di condizioni che ne riducano od escludano l’affida-bilità (deficit mentale, gravi psicosi, alcolismo, tossicodipen-denza ecc.). Bisogna infatti considerare che per un adeguatotrattamento occorre una completa e consapevole collaborazio -ne da parte del paziente, oppure la collaborazione da parte difamiliari/conoscenti disponibili ad accudire il paziente stesso. La mancanza di entrambe queste condizioni è da considerareuna controindicazione maggiore al trattamento.
È ovviamente necessaria una particolare attenzione per identi-ficare la presenza di controindicazioni assolute (rare, vedi §4.1) e valutare l’entità di possibili controindicazioni relative (§4.2). Una tendenza emorragica sarà considerata una controin-dicazione assoluta o relativa a seconda della sua gravità. Davalutare le seguenti controindicazioni: gravidanza (§ 10.2),ipertensione arteriosa severa, endocarditi batteriche subacute,pregressi problemi emorragici cerebrali, traumi recenti delsistema nervoso centrale, uremia, gravi malattie epatiche, stea-torrea, ulcera peptica in fase attiva, ernia iatale, sanguinamen-to in atto nel tratto genito-urinario, gastrointestinale, respira-torio. Nel caso in cui le controindicazioni non abbiano un
valore assoluto si valuterà il rapporto tra i rischi possibili e ibenefici attesi.
L’età avanzata è stata da alcuni indicata come una controindi-cazione (per lo meno relativa) al trattamento, tuttavia in meri-to non vi è uniformità di vedute. La maggioranza degli studihanno confermato una maggiore incidenza di complicanzeemorragiche, sia maggiori sia minori, in relazione con l’età piùavanzata. È opportuno pertanto che prima di iniziare il tratta-mento in un paziente anziano (>75 anni) siano esaminati indettaglio tutti gli eventuali fattori di rischio personali per com-parsa di emorragie, quali: pregressi eventi emorragici, ulcerapeptica, pregressi eventi vascolari cerebrali, ipertensione arte-riosa non controllata (specie sistolica), ridotta capacità d’atten-zione e/o presenza di altre condizioni che riducano la com-pliance (in assenza di familiari che accudiscano adeguatamenteil paziente), alcoolismo cronico, cadute frequenti, uso diFANS, impossibilità di adeguato follow-up. Le ragioni per cuile persone molto anziane sono più soggette al rischio emorra-gico durante TAO sono probabilmente numerose; tra questericordiamo: una maggior tendenza ad avere reazioni avverse dafarmaci; un più marcato effetto dell’anticoagulante, di cuigeneralmente occorrono dosi più basse; l’alta incidenza dicomorbilità, con conseguenti frequenti associazioni farmacolo-giche spesso interagenti con la TAO; una ridotta compliance einfine la ben nota maggiore fragilità vascolare.
Durante la visita bisogna verificare la possibilità d’interazionitra anticoagulanti e terapia in corso o comunque di associazio-ni che aumentino l’incidenza di emorragie (concomitanteassunzione di FANS e TAO specie nella popolazione anziana).
Prima di iniziare la TAO va raccomandato di valutare (se di-sponibili) o far eseguire i seguenti accertamenti: •
esame emocromocitometrico completo con piastrine esideremia (per accertare una eventuale condizione di ane-mia microcitica sideropenica);
transaminasi, gamma-GT, bilirubina, colinesterasi (comevalutazione della funzionalità epatica);
creatinina, glicemia, uricemia, colesterolo, trigliceridi;
test di gravidanza in tutte le donne in età fertile.
Colloquio con il paziente al momento di iniziare la TAO
È indispensabile che il medico abbia un colloquio con ilpaziente prima che inizi la TAO, al fine di fornirgli informa-zioni importanti e chiarire in modo articolato e comprensibilegli aspetti più rilevanti della condotta della TAO. In particola-re devono essere illustrate le finalità generali del trattamentocon farmaci anticoagulanti, il loro meccanismo d’azione e irischi connessi con tale terapia, distinguendo a questo propo-sito tra la possibile comparsa di emorragie minori (epistassi,menorragia, ematuria, emorragia gengivale ecc.) e di quellemaggiori, che richiedono un immediato intervento medico. Deve essere spiegato che la dose del farmaco (che deve essereassunta in unica somministrazione il pomeriggio o la seraprima di coricarsi, purché lontano dai pasti) può cambiare divolta in volta e che i controlli periodici del PT vengono eseguitiproprio allo scopo di regolare la dose da assumere in baseall’effetto ottenuto. Pur potendo variare i tempi del controllo,può essere utile indicare un periodo massimo da non superarecomunque mai (p. es. 3-4 settimane). Occorre illustrare ilmodulo di risposta che viene fornito ai pazienti, contenente ilrisultato del controllo del PT (espresso in INR) e la prescrizio-ne terapeutica giornaliera, specificando quali sono i valori diINR desiderati come range terapeutico nel caso del pazientestesso. È importante raccomandare ai pazienti di non assume-re acido acetilsalicilico o altri farmaci antiaggreganti, salvo spe-cifica indicazione da parte di un medico, e comunque di avver-tire sempre il medico circa eventuali cambiamenti del tratta-mento farmacologico complessivo. È utile inoltre che il pazien-te avverta sempre il farmacista dell’uso di anticoagulanti oraliogni volta acquista farmaci da banco. L’uso di iniezioni intra-muscolari, soprattutto con volumi elevati, andrebbe evitato. Può essere anche utile indicare al malato quali farmaci può uti-lizzare come analgesici e antipiretici al bisogno. Per quantoriguarda la dieta non sono necessarie restrizioni particolari, maè importante raccomandare abitudini alimentari costanti, evi-tando accuratamente eccessi per quanto riguarda l’assunzionesia di cibo sia di bevande alcoliche che possono essere assuntema con moderazione. Bisogna ricordare di evitare di consuma-re grandi quantità di alimenti ricchi in vitamina K, quali ver-dure, broccoli, uova ecc (§ 7.7). Le pazienti in età fertile devo -no essere informate circa il rischio teratogeno che la TAO com-
porta, specie nelle fasi iniziali della gravidanza. Si deve racco-mandare loro di informare preventivamente il medico circauna volontà di gravidanza e comunque di comunicare imme-diatamente un eventuale inizio di gravidanza, o anche solo unritardo del ciclo mestruale (i problemi legati alla gravidanzasono esaminati in dettaglio nel § 10.2). Vanno sconsigliati sportad elevato rischio di trauma.
Durante il colloquio iniziale deve essere fornito al paziente illibretto educazionale appositamente preparato e distribuitodall’AIPA e dalla FCSA (alle quali rivolgersi per fornitura):Vademecum del Paziente Anticoagulato, con il consiglio di leg-gerlo a domicilio e di chiedere spiegazioni in occasione del suc-cessivo controllo in caso di dubbi o difficoltà di comprensione. Ogni paziente deve portare sempre con sé un cartellino (daconservare tra i documenti personali) che indica chiaramentel’uso di anticoagulanti orali. Può essere anche utile consegnareuna sintesi dei consigli. Disponendo di un computer è possibi-le stampare il testo volta per volta. Un esempio è riportatonella pagina seguente.
Numerosi dati indicano che i pazienti anticoagulati non sonosufficientemente informati sulle potenziali complicazioni e suirischi legati alla terapia. Si registra comunque un divario note-vole tra le informazioni che vengono date ai pazienti e quelloche essi ritengono di conoscere sulla terapia anticoagulante. Risulta inoltre che i medici non forniscono sufficienti informa-zioni e raccomandazioni ai pazienti e che i pazienti a loro voltanon sono in grado di comprendere e di utilizzare i consigli rice-vuti.
L’educazione sanitaria del paziente anticoagulato risulta moltoimportante sia per la percezione della qualità della vita, sia perla compliance nei riguardi del trattamento anticoagulante.
È evidente che l’obiettivo di informare ed educare il pazientesecondo i criteri sopra riportati è raggiungibile solo nel corsodi più incontri con un rinforzo costante dei messaggi e neces-sita di una periodica verifica per accertarsi della reale com-prensione da parte del paziente e dei famigiari.
In modo schematico ci sembra opportuno ricordare che inizial-mente ci si deve accertare soprattutto della comprensione di:
PER IL PAZIENTE CHE UTILIZZA ANTICOAGULANTI ORALI
1. In caso di dubbio non esitate mai a chiedere! Il telefono è fatto per que-
2. Portate sempre con voi, tra i documenti, un cartellino che indichi chia-
ramente che utilizzate anticoagulanti orali.
3. Non assumete farmaci (anche d’erboristeria) senza aver prima parlato
col medico o col farmacista, ricordando che utilizzate gli anticoagulanti. Evitate iniezioni intramuscolari.
4. Assumete l’anticoagulante orale sempre alla stessa ora (circa un’ora
prima di cena o circa 3 ore dopo cena).
5. Adottate un sistema certo per non confondervi nell’assunzione del far-
maco (ad esempio segnare sul calendario la dose da assumere neigiorni successivi e spuntare subito dopo aver preso il farmaco). Potetescegliere il sistema a voi più comodo, ma deve essere sicuro!
6. Rispettate sempre i tempi prescritti tra un controllo e l’altro (se “salta-
te” i controlli il rischio di problemi aumenta).
7. Seguite la dieta che preferite, ma siate costanti nell’uso dei cibi riportati
8. Evitate sport o attività rischiose per traumi o ferite. 9. In caso di piccoli sanguinamenti applicare una forte pressione con faz-
zoletto o garza puliti in modo da fermare o ridurre l’emorragia (se san-guinamento nasale comprimere con forza con due dita la punta del nasoper almeno 3-4 minuti d’orologio e poi attendere prima di risoffiarsi ilnaso). Se il sanguinamento sembra importante recarsi in pronto soccor-so; se il sanguinamento persiste senza essere importante contattare ilmedico o recarsi in pronto soccorso; se il sanguinamento si arresta confacilità comunicare il fatto comunque, senza urgenza, al medico.
a) urine molto scure o rossastre,b) feci nerastre,c) comparsa di “disturbi di stomaco” non presenti in precedenza,d) mestruazioni chiaramente più abbondanti del solito.
Il paziente deve assumere una dieta priva di notevoli variazioni nel contenutodi vit. K; in caso di modifiche importanti delle abitudini alimentari (es. divenirevegetariano) è necessario avvertire in anticipo il medico.
prezzemolo (consentito solo come “ornamento”),verze
broccoli, cavoletti, cavolo cappuccio, spinaci,
asparagi, avocado, piselli, lenticchie, semi di soia,
Ospedale/Centro. Pronto intervento .118
• scopi e rischi della TAO (eventualmente è possibile utiliz-
zare un sussidio visivo analogo a quello delle pagineseguenti,);
• durata della terapia a breve termine (3-6 mesi) o a lungo
• necessità di controlli periodici sia clinici che di laboratorio;• necessità di una meticolosa assunzione del farmaco anti-
coagulante (è necessario indagare accuratamente il “meto-do” che il malato intende adottare per garantire questameticolosità: vedi anche il Capitolo 6 – Gestione dellaTAO”).
Negli incontri successivi, pur senza dimenticare di domandareal paziente se sussistono dubbi in merito ai punti precedenti, èpossibile focalizzare l’attenzione su:• comportamento da tenere per evitare la dimenticanza di
assumere il farmaco (segnali sul proprio diario ecc.), avver-tendo che in caso di dimenticanza è meglio evitare di assu-mere la dose dimenticata in aggiunta a quella del giornosuccessivo;
• la possibilità di interferenze farmacologiche (in grado sia di
aumentare l’effetto del farmaco – aumento del rischioemorragico –, sia di ridurre l’effetto – aumento del rischiotrombofilico), fornendo una lista di farmaci sicuri per eve-nienze comuni (febbre, dolori ecc.);
• la pericolosità di variazioni spontanee della dose: una dose
maggiore può aumentare il rischio emorragico, una minorepuò aumentare quello trombotico;
• la necessità di contattare immediatamente il medico (o altri
che devono essere chiaramente specificati in caso di man-cato reperimento del curante) in caso di comparsa di emor-ragie, sia maggiori sia minori, affinché possa essere control-lato immediatamente l’INR e l’emocromo, e sia valutatal’opportunità di una sospensione della TAO e/o la sommi-nistrazione di antidoto;
• la necessità di informare con adeguato anticipo il medico
circa interventi chirurgici programmati, sia maggiori siaminori (estrazioni dentarie, ecc), al fine di poter utilizzareappropriati protocolli di riduzione o sospensione dellaTAO, con sostituzione temporanea con eparina a secondadelle esigenze del caso;
Esempio di sussidio visivo per facilitare il consenso
(questo esempio è una rappresentazione di fantasia;
Senza terapia anticoagulante la probabilità di ictus nel prossimo anno è circa del 20%. Questo corrisponde al totale degli omini scuri rispetto a quelli bianchi informato del paziente le percentuali di rischio vanno calcolate caso per caso)
Con terapia anticoagulante la probabilità di ictus nel prossimo anno
è circa del 14%. Questo corrisponde al totale degli omini scuri
• rapporto tra condotta della TAO e lo stato di salute gene-
rale del paziente, che può interferire con il livello di anti-coagulazione. In particolare a questo proposito si dovràporre particolare attenzione a stati febbrili per malattieintercorrenti (influenza, bronchiti, infezioni delle vie urina-rie ecc.), invitando il paziente a segnalarli al fine di valuta-re l’opportunità di modificare la dose dell’anticoagulantee/o la data di controllo (che sarà più ravvicinata rispetto alprevisto anche a causa di eventuale associazione di farmaci– antibiotici, antiinfiammatori, analgesici – che interferi-scono con gli anticoagulanti);
• necessità di mantenere una dieta avente un contenuto rela-
tivamente costante di vitamina K (vedi sopra il foglio con leistruzioni per il paziente); in caso di importanti modifica-zioni del regime alimentare (p. es. divenire vegetariano oiniziare diete particolari) è indispensabile avvertire conanticipo il medico. GESTIONE DELLA TAO
Aspetti organizzativi in Medicina Generale
Le modalità particolari di lavoro della medicina generaleimpongono alcune brevi considerazioni.
La semplice scelta del dosaggio anticoagulante a secondadell’INR non rappresenta che la minima (e la più semplice)parte dell’attività richiesta. Indispensabile è l’organizzazioneche garantisca al paziente le condizioni per una buona qualitàdella sorveglianza, secondo i criteri riportati nei paragrafi suc-cessivi. È quindi indispensabile che il medico valuti e pro-grammi il carico di lavoro rappresentato da ciascun paziente,disponga di adeguati spazi di tempo per i colloqui iniziali eregistri in modo preciso e costante tutti i dati indispensabili,utilizzando possibilmente un database che consenta una verifi-ca di qualità (§ 6.7). È necessario che il paziente possa rivol-gersi ad un sanitario competente in caso di necessità: ciascunmedico, valutando la realtà locale ed il suo stile di lavoro dovràdare comunque indicazioni precise al paziente affinché, in casodi necessità, possa trovare sempre un collega affidabile. In pra-tica può essere opportuno informarsi sulle strutture disponibi-li in zona, prendendo, se necessario, contatti diretti per con-cordare le procedure da riferire poi al paziente. Ovviamente ilpaziente deve essere in grado di fornire tutte le informazioniutili e per questo motivo deve essere sempre in grado di pro-durre la documentazione necessaria. In questo senso puòanche essere sufficiente informare il malato di portare con ségli ultimi 4-5 valori di INR con i dosaggi dell’anticoagulante,gli altri farmaci che dovesse utilizzare al momento e la docu-mentazione inerente alle principali patologie. Un problemaparticolare può essere rappresentato dai periodi di sostituzio-ne. A meno che siano molto brevi è importante che il sostitutodia adeguate garanzie per la gestione della TAO.
Scopo fondamentale di questa terapia è quello di deprimere, inmodo controllato e reversibile, la coagulabilità del sangue perottenere la massima protezione possibile dagli incidenti trom-boembolici con il minimo rischio di emorragie. Tale grado dianticoagulazione, che varia a seconda delle differenti condizio-ni morbose, viene definito “range terapeutico”.
Per ottimizzare l’efficacia e la sicurezza degli anticoagulantiorali occorre che i pazienti siano periodicamente controllati,sia dal punto di vista laboratoristico (effetto biologico del far-maco) sia clinico.
Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali (AO)
Gli AO sono composti a basso peso molecolare, derivati dallacumarina (dicumarolo,) rapidamente e facilmente assorbiti sesomministrati per via orale. Nel sangue si legano alle proteine(albumina) per il 97-99%, cosicché soltanto una piccola fra-zione di tutta la sostanza (quella libera in equilibrio dinamicocon quella legata) è farmacologicamente attiva. La loro emivi-ta plasmatica e, di conseguenza, la loro durata di azione variain rapporto al tipo di farmaco e alla dose somministrata. Ilmetabolismo degli anticoagulanti orali avviene quasi totalmen-te nel fegato, mentre i loro metaboliti vengono escreti nelleurine e nelle feci.
Questi farmaci agiscono bloccando, negli epatociti, la riduzio-ne della Vitamina K-epossido a Vitamina K, mediante inibizio-ne competitiva dell’enzima epossido-reduttasi. In questo modoviene impedita la gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX,X, già sintetizzati dalle cellule epatiche, carbossilazione che èindispensabile per la loro attività biologica. Tale effetto è pro-porzionale alla dose di farmaco assunta, a parità di molte altrecondizioni biologiche e cliniche.
Farmaci anticoagulanti orali attualmente disponibili in Italia:caratteristiche e loro scelta
I derivati dicumarolici dotati di attività anticoagulante dispo-nibili al momento in Italia sono: a) warfarina sodica [3-(α-ace-tonilbenzil)-4-idrossicumarina], (COUMADIN®
Industria Farmacobiologica SpA, Como, compresse da 5 mg);b) acenocumarolo [3-(α- a c e t o n i l - p - n i t r o b e n z i l ) - 4 - i d r o s s i c u-marina], [SINTROM® Ciba-Geigy SpA, Saronno (VA)], com-presse da 4 mg e, dal giugno 1995, compresse da 1 mg.
Entrambi sono rapidamente assorbiti nel tratto gastrointesti-nale e raggiungono il picco di concentrazione plasmatica in 90minuti, circolando legati all’albumina. Si concentrano nel fega-to, ove vengono metabolizzati seguendo vie differenti e vengo-no escreti con la bile o con le urine.
I due farmaci (al di là delle diverse preparazioni farmaceutiche,5 mg, 1 e 4 mg) si differenziano essenzialmente per la diversaemivita biologica. La warfarina è prodotta come miscela race-mica di due isomeri ottici, levo- e destrogiro. Entrambe leforme sono rapidamente assorbite, ma sono dotate di emivitaplasmatica abbastanza diversa, 46 ore per l’isomero destrogiro,32 ore per l’isomero levogiro, farmacologicamente più poten-te. L’acenocumarolo, invece, presenta una emivita valutata incirca 12 ore, decisamente più breve di ciascuna delle formedella warfarina. È stato dimostrato che tale caratteristica deter-mina una fluttuazione dei livelli plasmatici del Fattore VII nelcorso dell’assunzione di acenocumarolo somministrato ogni 24ore.
Sulla base di tali peculiarità (farmacologiche e di formulazione)è possibile esprimere un criterio che informi la scelta dell’anti-coagulante orale: la warfarina per la sua emivita più lunga haun effetto più stabile sull’inibizione della sintesi dei fattoriVitamina K-dipendenti ed è il farmaco di prima scelta nei trat-tamenti di lunga durata con una unica somministrazione quo-tidiana. L’acenocumarolo invece presenta il vantaggio di unareversibilità dell’effetto anticoagulante teoricamente più rapi-da, che può risultare utile in caso di emorragia da sovradosag-gio, e dall’altra della disponibilità in diverse preparazioni com-merciali. La preparazione da 1 mg può aumentare la complian-ce dei pazienti che presentino difficoltà nella manipolazionedel farmaco in frazioni di compressa (anziani, disabili, nonvedenti ecc.).
Inizio della TAO:dose di induzione, orario, e modalità di assunzione
La TAO può essere cominciata con una dose di mantenimento(p. es. 5 mg di warfarina) o con una moderata dose di carico,che sia approssimativamente il doppio della dose media dimantenimento.
Se la necessità di iniziare la TAO non è urgente (p. es. fibrilla-zione atriale cronica stabile), il trattamento può essere iniziatocon una dose di 5 mg al giorno di warfarina; questo dosaggioconsente il raggiungimento di una anticoagulazione stabile in5-7 giorni.e quindi il primo controllo dell’INR può essere pro-grammato il 5° giorno. Nel caso il paziente sia molto anzianoo, comunque, a rischio emorragico, può essere prudente ini-ziare con dosaggi anche più bassi (1,25 o 2,5 mg) in assenza di
urgenza. In questa situazione è opportuno ricordare che inquinta giornata il livello stabile di anticoagulazione potrebbenon essere ancora raggiunto. Nel caso quindi si sia lievementeal di sotto del range desiderato può essere opportuno nonmodificare la dose di farmaco, ma ripetere il controllo dopo 3-4 giorni. Al contrario, se si è ai limiti superiori o lievementeoltre il livello desiderato, si può considerare una riduzione deldosaggio ed un controllo a 5-6 giorni.
Se l’effetto antitrombotico è più urgente (p. es. cardiopatie adalto rischio di embolizzazione), la warfarina può essere iniziataal dosaggio di 10 mg al giorno per i primi due giorni e di 5 mgnei due giorni successivi, con controllo dell’INR dopo 4 giornie poi ogni 4-7 giorni fino a raggiungere e mantenere un valorenel range terapeutico.
L’assunzione va effettuata in unica somministrazione, semprealla stessa ora del giorno, possibilmente lontano dai pasti nelpomeriggio o alla sera, possibilmente in un’orario che consen-ta di modificare il dosaggio quando venga comunicato il risul-tato del controllo dell’INR.
Il controllo di laboratorio della TAO:il tempo di protrombina
Fattori di variabilità e standardizzazione del PT
Numerose sono le variabili preanalitiche ed analitiche cheinfluenzano il PT e che rendono problematica la comparabili-tà dei risultati prodotti in laboratori diversi, ma anche quelliprodotti nello stesso laboratorio in giorni diversi. Poiché ildosaggio del farmaco anticoagulante si basa esclusivamente sulrisultato del test, è evidente quanto sia importante la standar-dizzazione delle procedure preanalitiche ed analitiche. Variabili preanalitiche
Il medico è dirattamente interessato solo quando esegua per-sonalmente il prelievo, ma può essere importante conoscere ilproblema per valutare eventuali risultati inatesi monitorandol’INR.
Il sangue deve essere ottenuto da puntura venosa netta, conminima stasi, allo scopo di evitare la contaminazione consostanze tissutali che attiverebbero precocemente ed in manie-ra incontrollata la coagulazione. La raccolta e successiva con-servazione del sangue deve sempre essere effettuata con mate-
riale non contattante (siringhe e provette di plastica o vetroaccuratamente siliconato). L’uso di sistemi a vuoto per l’esecu-zione del prelievo, oltre che consentito, dovrebbe essere inco-raggiato perché permette una più efficace standardizzazione diquesta importante fase preanalitica. Anticoagulante e sanguedevono essere miscelati rapidamente, in rapporto costante 1:9. Poiché l’anticoagulante resta confinato alla fase plasmatica, lasua concentrazione dipenderà dall’ematocrito del paziente inesame (più alto è l’ematocrito, maggiore è la concentrazionedel citrato nel plasma e viceversa). Plasmi ipercitratati portanoa tempi di coagulazione proporzionalmente più lunghi e vice-versa. In teoria, sarebbe importante procedere ad un aggiusta-mento della proporzione fra sangue ed anticoagulante in tuttiquei casi in cui si dovessero riscontrare deviazioni dell’emato-crito dalla normalità. In pratica, ci si può limitare a correggerela quantità di anticoagulante (esistono allo scopo appositetabelle o formule) a valori estremi di ematocrito (p. es. inferio-ri a 30% e superiori a 60%). Maggiori e più pericolose devia-zioni dal corretto rapporto si ottengono molto spesso con l’usoimproprio dei sistemi a vuoto: p. es. eccessiva fretta nell’ese-guire il prelievo, o provetta difettosa con vuoto insufficiente. Subito dopo il prelievo il sangue deve essere centrifugato(2.000×g, corrispondenti a circa 3.500-4.000 rpm con le comu-ni centrifughe da banco) e il plasma conservato a temperaturaambiente per un massimo di 3-4 ore. Bisogna evitare di con-servare il plasma a temperature inferiori a quella ambiente,pena la probabile attivazione del fattore VII, con conseguenteaccorciamento del tempo di coagulazione. Se conservato perlungo tempo, il plasma deve essere mantenuto in provettaaccuratamente tappata, ad evitare l’eccessiva perdita di CO2
con variazioni significative del pH. Variabili analitiche
Non sono d’interesse diretto del medico. È indispensabile cheil laboratorio di riferimento esegua controlli di qualità periodi-camente. Si ricorda che questi controlli sono un prerequisitoindispensabile per l'ammissione di un Centro alla FCSA
Il controllo di qualità clinica della TAO
Sin dal 1948 Wright e coll., fra i primi ad utilizzare la TAOnella prevenzione delle tromboembolie, concludevano: «Nonbasta affermare che ad un paziente sono stati somministrati
farmaci anticoagulanti. Le domande alle quali bisogna darerisposta sono: in che quantità, per quanto tempo, quali livellidi efficacia sono stati ottenuti, quanto a lungo tali livelli sonostati mantenuti. Queste informazioni sono necessarie per sta-bilire se un insuccesso è stato provocato dalla terapia di per sestessa o se la responsabilità ricade su coloro che la sommini-strano.»
La valutazione di efficacia della TAO può avvenire attraversola registrazione della incidenza delle complicanze emorragicheo trombotiche (qualità clinica) e attraverso l’analisi del tempotrascorso da ciascun paziente entro i limiti terapeutici prefissa-ti (qualità del trattamento).
L’analisi della qualità del trattamento si è potuta eseguire inmodo corretto e comparabile fra diversi Centri per laSorveglianza della TAO (CSA), solo dopo la standardizzazionedel modo di misurare il livello di anticoagulazione, con l’intro-duzione del sistema ISI/INR. Questo sistema (per maggioriapprofondimenti si rimanda ad apposite pubblicazioni), tra glialtri vantaggi ha permesso di assegnare livelli terapeutici speci-fici per diverse patologie, consentendo di valutare obiettiva-mente il grado di anticoagulazione raggiunto rispetto agliobiettivi prefissati.
Recenti studi condotti per valutare l’efficacia della TAO nellaprevenzione del tromboembolismo in pazienti sopravvissutiall’infarto del miocardio hanno dimostrato che i risultati posi-tivi ottenuti erano correlati con l’adeguatezza della TAO (illivello di efficacia venne stimato intorno al 65-70% di control-li entro il range terapeutico).
L’analisi della qualità del trattamento dovrebbe essere applica-ta anche nella pratica quotidiana da chiunque sia responsabiledella TAO, in quanto solo mediante opportune analisi statisti-che sui valori di anticoagulazione raggiunti nei pazienti è pos-sibile verificare ed eventualmente correggere disfunzioni deltrattamento
Il miglioramento della qualità del trattamento non ha solo unvalore puramente statistico, ma può avere implicazioni clinicheimportanti. Migliorando l’adeguatezza della TAO si ottiene unnetto miglioramento della qualità clinica, con riduzione impor-tante delle complicanze tromboemboliche. È quindi indispen-sabile che si applichi con periodicità e costanza l’analisi della
adeguatezza della TAO, per garantire ai propri pazienti il mas-simo della efficacia terapeutica possibile.
L’analisi della qualità del trattamento ha permesso di valutareanche altri aspetti della condotta pratica della TAO.
Si è potuto, infatti, verificare obiettivamente che i primi mesidi trattamento sono un momento critico, degno quindi diattenzione particolare, in quanto in questo periodo i pazientirisultano non adeguatamente trattati per una gran parte deltempo.
Si è dimostrato inoltre come sia nettamente migliore il tratta-mento erogato da strutture specificamente organizzate per lasorveglianza della TAO (Centri di Sorveglianza), rispetto aquello dei pazienti seguiti direttamente dai medici curanti.
È stato possibile anche confrontare la differenza della qualitàdel trattamento a seconda che la TAO fosse prescritta nelmodo usuale rispetto a quella prescritta con sistemi informa-tizzati, come pure confrontare la performance di differentisistemi informatizzati.
Metodi per la valutazione statistica della qualità del trattamento
Analisi dei valori di INR (calcolo della percentuale di con- trolli entro i limiti terapeutici)
a) Calcolo cumulativo della percentuale di INR entro i limiti
terapeutici rispetto al numero totale dei controlli.
Questo tipo di approccio, che è il più semplice, non riflet-te tuttavia con obiettività l’adeguatezza o meno della TAO,in quanto può essere falsato dal maggior peso statistico deipazienti poco stabili, che sicuramente hanno un numero dicontrolli maggiore nei periodi considerati, rispetto aipazienti stabili.
b) Calcolo della percentuale di INR entro i limiti terapeutici
impiegando un solo controllo per paziente in un determi-nato periodo (cross section of files). Questo metodo,anch’esso di semplice esecuzione, pur riflettendo con unacerta obiettività l’adeguatezza del trattamento, può esserecriticabile in quanto impiega solo un limitato numero dicontrolli per ciascun paziente.
c) Calcolo nel singolo paziente del numero dei controlli entro
i limiti terapeutici rispetto al numero globale per un deter-minato periodo e successiva suddivisione dei pazienti inclassi di qualità di trattamento. Analisi abbastanza sempli-ce ed obiettiva, tuttavia non tiene conto delle eventualioscillazioni dell’INR fra un controllo ed il successivo. Analisi discontinua del tempo trascorso da ciascun paziente entro i limiti terapeutici a) Le settimane trascorse entro i limiti terapeutici sono calco-
late assegnando tutto il tempo compreso fra due controlli allivello di INR determinato ad un solo controllo, presuppo-nendo che in caso di uscita dell’INR dai limiti fissati le set-timane intercorrenti fra due controlli vengano assegnateinteramente al controllo successivo. Questo modo di calco-lo non risulta obiettivo in quanto presuppone un cambia-mento troppo drastico e repentino del livello di anticoagu-lazione fra un controllo ed il successivo, e quindi non ripro-duce quanto avviene nella realtà.
b) Calcolo delle settimane trascorse entro i limiti suddividen-
dole equamente fra un controllo ed il successivo. Questometodo rappresenta un miglioramento rispetto al preceden-te in quanto rispecchia in modo abbastanza corretto quan-to può avvenire nella realtà dei singoli pazienti; esso, infat-ti, permette di verificare il livello di anticoagulazione in fun-zione del tempo trascorso fra un controllo ed il successivo. Analisi continua del tempo trascorso entro i limiti terapeutici. È il calcolo del numero di giorni che ciascun paziente ha tra- scorso entro categorie successive e ristrette di INR, con pro- gressione di frazioni di INR di 0,1, tra un controllo ed il suc- cessivo. Derivato dal metodo precedente, esso ne costituisce un miglioramento ed attualmente è il più affidabile per una corretta valutazione dell’adeguatezza della TAO. Presupposto di questo metodo di analisi è che i valori di INR fra un controllo ed il successivo varino linearmente nel tempo per frazioni ridotte di INR. In questo modo per ogni paziente viene fatta una stratificazione del numero di giorni trascorsi in una determinata e ristretta categoria di INR: successivamente queste stratificazioni di giorni vengono raggruppate per tutti i pazienti analizzati per le varie frazioni di INR, consentendo di stabilire il reale tempo trascorso nell’ambito terapeutico o entro determinati livelli ristretti di INR.
Il metodo valuta abbastanza obiettivamente quanto avviene neipazienti sottoposti alla TAO fra un controllo ed il successivo. Se un paziente ad un controllo risulta al di sotto del livello tera-peutico ed al successivo al di sopra, con questo metodo è pos-sibile stimare anche il tempo che necessariamente il pazienteha trascorso entro l’ambito terapeutico per passare da un valo-re di INR al successivo.
L’applicazione di analisi statistiche più raffinate per la valuta-zione della adeguatezza della TAO richiede un sistema infor-matizzato di archiviazione dei dati e l’applicazione di partico-lari programmi di analisi. Tuttavia in assenza di tali mezzi sipossono, con facilità, impiegare analisi semplici (tipo cross-sec-tion of files), che sono possibili anche senza informatizzazionedei dati.
È quindi indispensabile porsi nelle condizioni organizzativeatte a valutare l’efficacia del trattamento erogato ai propripazienti, in quanto solo la verifica costante e periodica dellaqualità del trattamento, permettendo di evidenziare nei propripazienti eventuali manchevolezze nella prescrizione dellaTAO, consente di prendere i provvedimenti più opportuni perincidere positivamente sulla qualità di vita dei pazienti.
L’efficacia della TAO dipende fondamentalmente dalla qualitàdel controllo laboratoristico del livello di anticoagulazione,dalla abilità nella regolazione del farmaco, dalla attiva parteci-pazione del paziente, ma anche dal contesto organizzativo
L’ informatizzazione del lavoro medico ha ultimamente, avutoun grande sviluppo, in particolare utilizzando le applicazionitradizionali nel campo della archiviazione dei dati, della stesu-ra dei referti e delle elaborazioni statistiche (Tabella 4).
L’utilizzo di un adeguato programma computerizzato per lagestione della cartella clinica è altamente desiderabile per ilmedico che desideri seguire i pazienti in TAO. In particolare èindispensabile un sistema che permetta un’accurata archivia-zione dei valori di INR, dei dosaggi utilizzati, della comparsadi complicanze e di eventuali annotazioni. È anche utile la pos-sibilità di segnalazione automatica di interazioni farmacologi-che, anche se ciò non sostituisce minimamente la valutazionediretta del medico. Ovviamente il computer non è indispensa-
bile, ma in sua assenza il medico deve garantire comunque icriteri qualitativi di cui sopra, oltre che la possibilità di esegui-re analisi statistiche sui suoi dati. Quest’ultimo aspetto rendecomunque molto pesante il carico di lavoro di chi non utilizzail computer per la gestione delle cartelle cliniche.
Tabella 4 – Applicazioni informatiche nella sorveglianza della TAO
Archivio dati pazientiRefertazione ottimizzataCalendario dei prossimi controlliControllo di qualità clinica e altre elaborazioni statisticheConnessione diretta con il laboratorio analisiRete integrata di unità (data bank)Prescrizione “automatica”Previsione della dose di mantenimento
Recentemente sono stati introdotti dei programmi applicativi“dedicati” alla sorveglianza della TAO, cioè specificamentestudiati per la risoluzione dei problemi peculiari posti da que-sta terapia. Studi preliminari, sia retrospettivi che prospettici,hanno anche permesso di validare in qualche caso l’utilità ditali programmi, documentando una migliore “qualità del trat-tamento” in gruppi di pazienti seguiti con il computer versusuna sorveglianza di tipo tradizionale.
È possibile acquistare questi programmi direttamente dai pro-duttori e utilizzarli "in parallelo" al programma di cartelle cli-niche (senza comunicazione, quindi, tra i due programmi. L'integrazione di un software nel programma di gestione dellacartella è sicuramente preferibile, consentendo l'integrazionein un unico sistema di tutte le informazioni utili, evitando, tral'altro, l'inutile duplicazione di dati. Attualmente, per quanto anostra conoscenza, l'unico programma che integra il controllodi qualità della TAO è Millennium® che utilizza l'analisi conti-nua del tempo trascorso in range terapeutico.
In sintesi, è indispensabile garantire una precisa verifica della“qualità” del trattamento, controllata oltre che dal punto divista clinico (registrazione e calcolo della frequenza delle com-plicanze emorragiche o degli incidenti tromboembolici), anchedal punto di vista laboratoristico, attraverso l’analisi statisticadei valori di INR.
Il controllo della TAO rappresenta un atto medico dal qualepossono derivare danni, transitori o permanenti, al pazienteanche in seguito ad una non corretta gestione del trattamento. In generale, ciascun medico dovrebbe mettersi nelle condizio-ni di poter dimostrare che il controllo della TAO viene esegui-to in modo corretto, sulla base delle conoscenze più attualiderivanti dalla letteratura medica e dalle raccomandazionidelle autorità scientifiche e sanitarie.
Ogni paziente deve avere una cartella clinica individuale in cuivengono registrati i dati dell’esame clinico iniziale, i successivicontrolli clinici e di laboratorio con le prescrizioni della tera-pia e le convocazioni per i controlli successivi.
L’educazione del paziente ad una corretta conduzione dellaTAO rientra tra i vari compiti di chi è responsabile del moni-toraggio della terapia. Il paziente dovrebbe essere informato sututti gli aspetti pratici della gestione della TAO e sui possibilirischi del trattamento. È opportuno che il paziente dia, all’ini-zio del trattamento, il suo consenso informato. Per migliorarela possibilità di una reale comprensione da parte del pazientesi possono utilizzare ausilii visivi (vedi Cap. 5: Il consenso e lacollaborazione del paziente). Nonostante tutti gli sforzi possi-bili rimarrà comunque una percentuale non bassa di malati(circa un quinto secondo alcuni studi) che non riesce a com-prendere in modo adeguato i termini del problema. In questicasi la posizione del medico è oggettivamente difficile, anche seil coinvolgimento consapevole dei familiari può essere di gran-de aiuto. I PROBLEMI PIU’ FREQUENTI GESTENDO LA TAO
Passaggio dalla terapia eparinica alla TAO
È attualmente raccomandato di iniziare precocemente la war-farina (5-10 mg/die), sin dal 2°-3° giorno di terapia eparinica,sospendendo l’eparina quando l’INR raggiunge valori > 2 perdue giorni consecutivi. In questo modo, si riduce il periodo ditrattamento con l’eparina con il vantaggio di abbreviare l’o-spedalizzazione del paziente e ridurre il rischio di piastrinope-nia da eparina.
Due studi clinici randomizzati in pazienti con trombosi venosaprossimale hanno dimostrato che la terapia eparinica di brevedurata (4-5 giorni) è altrettanto efficace e ben tollerata di quel-la più prolungata (9-10 giorni) . Peraltro, questa conclusionenon può essere estesa con sicurezza anche ai pazienti con trom-bosi ileofemorale massiva o embolia polmonare grave, perchèquesti casi erano esclusi o poco rappresentati nei due trials.
Il controllo di PT e APTT deve essere eseguito tutti i giornifino alla sospensione dell’eparina. Per eseguire il PT è preferi-bile utilizzare metodi poco sensibili alla presenza di eparina,come quelli basati sulla pre-diluizione del campione o conte-nenti polibrene.
Non è finora disponibile nessuno studio clinico prospetticoche dimostri l’utilità di sospendere gradualmente la TAO stes-sa. È pertanto comunemente ritenuto non necessario ridurregradualmente il dosaggio prima dell’interruzione completa.
Prima di sospendere la TAO al termine del previsto periodo ditrattamento, è consigliabile effettuare comunque una visitamedica, con opportuni accertamenti, al fine di escludere chesiano sopravvenute altre condizioni cliniche tali da giustificarela prosecuzione della terapia stessa per motivi diversi da quel-li che erano stati alla base dell’indicazione originaria.
Resistenza agli anticoagulanti orali (AO)
Come noto, la risposta al trattamento con AO è estremamentevariabile, dipendendo da molti fattori individuali e/o ambien-tali. Tra questi ve ne sono di poco noti e di scarsamente preve-dibili. D’altra parte proprio le possibili fluttuazioni dell’effetto
anticoagulante degli AO, pur con dosi costanti di farmaco,rendono ragione della necessità di un adeguato e costante con-trollo di laboratorio che prevede intervalli massimi di tempo dipoche settimane tra un prelievo e l’altro. Tra le molte possibilicause di fluttuazione, tuttavia, ne esistono alcune almeno inparte preventivabili che è opportuno conoscere per poter pre-vedere la risposta nel singolo paziente con maggior probabili-tà di successo. Consideriamo a questo riguardo alcuni punti:1) almeno in parte la risposta agli AO è direttamente propor-
zionale all’età del paziente, soprattutto prendendo in con-siderazione i pazienti oltre la quinta decade: sono pertantomediamente necessarie dosi proporzionalmente più elevatenei soggetti giovani;
2) in media, le dosi assolute di AO necessarie a mantenere il
desiderato intervallo terapeutico sono direttamente corre-late al peso corporeo.
Pazienti scarsamente sensibili all’effetto degli AO
Non è insolito che un paziente richieda elevate dosi di AO permantenere l’INR nell’intervallo terapeutico desiderato. I possi-bili motivi alla base di tale evenienza sono numerosi. Il seguen-te elenco tenta di dare loro un ordine di frequenza, dai piùcomuni ai più rari: 1) scarsa collaborazione del paziente (errori nell’assunzione);2) interazione con altri farmaci;3) assunzione con la dieta di elevate quantità di vitamina K;4) alterazioni metaboliche (ipotiroidismo, ipercolesterolemia);5) malassorbimento del farmaco;6) fattori genetici. Come si vede i problemi di gran lunga più frequenti possonoessere risolti con un’accurata informazione ed istruzione delpaziente che deve assumere la quantità di farmaco prescritta,senza dimenticanze, ad un orario costante (sufficientementelontano dai pasti) e deve riferire accuratamente la contempo-ranea assunzione di altri farmaci e le abitudini dietetiche,soprattutto per quanto concerne l’assunzione di verdure ricchein vitamina K. Tra i farmaci interferenti vanno sicuramente ricordati gli anti-convulsivanti ed in particolare i barbiturici che, per un mecca-nismo di induzione enzimatica, rendono assai più rapido ilmetabolismo epatico degli AO riducendone sensibilmente l’e-mivita.
Più raramente, difficoltà nel raggiungere l’intervallo terapeuti-co desiderato con dosi “medie” di AO si verifica nei pazienticon alterazioni metaboliche come ipotiroidismo e ipercoleste-rolemia.
Assai più rari sono i casi descritti di malassorbimento specificodegli AO: generalmente le sindromi da malassorbimento, ridu-cendo l’assorbimento di vitamina K, determinano il problemacontrario, cioè una ipersensibilità all’azione degli AO.
Eccezionali sono, infine, i casi descritti di vera resistenza agliAO. Tale fenomeno, raro nell’uomo, è legato ad un carattereereditario, come confermato dalla descrizione di alcune fami-glie con vera resistenza a warfarina geneticamente determinata.
Terapia con AO nei pazienti “resistenti”
Accertato che il problema non derivi da particolari abitudinidietetich modificabili, l’aumento delle dosi quotidiane di AO ègeneralmente sufficiente a raggiungere l’INR desiderato. Dosiquotidiane di 15-20 mg di warfarina (12-16 di acenocumarolo)non sono insolite in pazienti in terapia anticonvulsivante. Nonvi sono convincenti segnalazioni di tossicità legata a tali dosag-gi e l’unica cautela da raccomandare in questi pazienti è unaparticolare attenzione a fenomeni di re b o u n d in caso diimprovvisa sospensione o riduzione del farmaco interferente. In alcuni rari casi la somministrazione refratta degli AO (sud-divisa in 2 dosi giornaliere, lontane dai pasti) può facilitare ilraggiungimento ed il mantenimento dell’INR desiderato.
Non vi sono studi sul trattamento dei pazienti con resistenzaagli AO geneticamente determinata: nell’impossibilità di rag-giungere valori terapeutici di INR anche con dosi molto eleva-te di AO l’unica soluzione attualmente proponibile sembrapertanto l’uso di eparina.
Paziente con instabilità dei valori di INR
In caso di notevole variabilità dei valori di INR è spesso (manon sempre) possibile identificare una causa:•
variazione dell’apporto dietetico di vit. K (§ 7.7);
uso concomitante di farmaci, anche da erboristeria, cheinterferiscono con gli anticoagulanti (si vedano i numerositesti in proposito);
scarso rispetto dei corretti intervalli di tempo per i con-trolli dell’INR.
Dieta, abitudini di vita, fattori stagionali
La vitamina K è essenziale nella carbossilazione dei residui diacido glutamico dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, VII, IX, X) e degli inibitori fisiologici (proteineC ed S). Cambiamenti importanti nell’assuzione di vitamina Kpossono influire sulla TAO.
Scarsa importanza è stata data alla dieta. In letteratura sonopresenti solo dati aneddotici circa la variabilità dell’anticoagu-lazione orale in seguito all’ingestione di grandi quantità divegetali. Una dieta a contenuto noto in vitamina K può esseresomministrata a pazienti con cattivo controllo della terapia conanticoagulanti orali. È consigliabile raccogliere un’anamnesiparticolareggiata circa le abitudini alimentari dei pazientiprima di iniziare il trattamento dietetico mentre può non esse-re importante trattare i pazienti con diete a basso contenuto invitamina K a patto che esso, anche se dell’ordine di 300-400
µg/die, sia mantenuto costante. Alcune indicazioni orientativeda consegnarsi ai pazienti sono contenute nella Tabella 5.
Le variazioni stagionali del tempo di protrombina indotte daglianticoagulanti orali non sono clinicamente significative e sonoascrivibili al diverso consumo di verdure a seconda delle sta-gioni.
Condotta terapeutica in caso di sovradosaggio e di complicanzeemorragiche
Sovradosaggio
Si parla di sovradosaggio quando l’INR è più alto del valorelimite superiore del range terapeutico assegnato al paziente. Ciò può essere dovuto ad una posologia eccessiva o ad un’au-mentata sensibilità del paziente indotta da vari motivi, quali:malattie intercorrenti (diarrea, febbre), assunzione di farmaciinterferenti, eccesso alcolico, modificazioni dietetiche, tireo-tossicosi, epatopatia. Generalmente si ritiene che il sovrado-saggio esponga il paziente ad un elevato rischio emorragicoquando l’INR supera il valore di 5. Condotta terapeutica
La condotta terapeutica è subordinata al valore di INR e,soprattutto, alla eventuale presenza di manifestazioni emorra-giche, alla loro entità e sede. Quando il valore di INR risulta aldisopra di 5, considerato un valore soglia per il rischio emorra-gico, la sospensione del trattamento con warfarina per un gior-no porta generalmente i valori di INR al di sotto di 5 in 24-48ore. In alternativa, la somministrazione di 2 mg di vitamina Kper os (2 gtt) riporta costantemente l’INR a valori ben al disotto di 5 entro 24 ore. Tale quantità di vitamina K non induceun successivo periodo di refrattarietà all’anticoagulante orale.
Pertanto in pazienti senza complicanze emorragiche e convalori di INR di poco superiori a 5 (tra 5 e 6), si può sospen-dere la terapia con warfarina per un giorno o ridurre il dosag-gio giornaliero di 1,25-2,5 mg controllando l’INR dopo unasettimana. Questo schema di trattamento del sovradosaggiorisulta particolarmente applicabile nei pazienti controllati adomicilio ai quali può essere pericoloso affidare l’autosommi-nistrazione di vitamina K.
Nel caso di sovradosaggio con valori di INR superiori a 6 o convalori superiori a 5 ma con una complicanza emorragica (§ 7.9)associata, è conveniente utilizzare vitamina K per os.
I presidi terapeutici a nostra disposizione per trattare le com-plicanze emorragiche al di là della riduzione o della sospensio-ne della dose, sono rappresentati dalla vitamina K1 e dagli
emoderivati: concentrati di fattori del complesso protrombini-co e plasma fresco congelato. La prima richiede almeno 4-6 oredi latenza per divenire efficace se somministrata per via endo-venosa; essa pertanto non è adeguata in presenza di emorragieimportanti ed inoltre, se data in dosi elevate, può rendere dif-ficoltoso riportare il paziente nel suo range terapeutico. I con-centrati di complesso protrombinico hanno una efficaciaimmediata e sono relativamente sicuri dal punto di vista dellatrasmissione di malattie virali; essi però contengono spesso fat-tori attivati, con conseguente rischio non solo di ipercorrezio-ne, ma anche di complicanze trombotiche. Più difficile invecela correzione della ipocoagulabilità mediante plasma frescocongelato a causa dei notevoli volumi richiesti; inoltre esso pre-senta un maggior rischio di trasmissione di malattie virali. Peruno schema di condotta pratica si veda la Tabella 5.
Tabella 5 – Come comportarsi in caso di iperdosaggio (INR >4,5)
e poi ridurre il dosaggiodi warfarin di 1,25-2,5mg e controllare INR entro una settimana
sospendere la terapia e somministrare vit. K
0,5-1 mg per os e ricontrollare INR dopo 24 ore. Successivamente regolarsi in base ai valori diINR
sospendere la terapia, somministrare vit.K.
scarsamente significativa 0,5-1 mg per os, ricontrollare INR entro 24 ore (es.modesta epistassi):
e istruire il paziente a recarsi immediatamente inospedale in caso di peggioramento dell’emorra-gia
inviare il paziente al centro ospedaliero
maggior rischio rispettoai tre punti precedenti
può essere utile ricordare che l’effetto della somministrazione di vita-mina K si protraggono per alcuni giorni, soprattutto per dosi relativa-mente elevate.
in caso di emorragia “maggiore” (Tabella 8) in presenza di INR ≤3 ilpaziente è ad alto rischio di successivi episodi emorragici. Deve quindiessere seguito da un centro specialistico dopo attenta valutazione dellareale necessità di proseguire la terapia anticoagulante
in caso di importante emorragia gastroenterica o renale in presenza diINR ≤3 si deve sospettare e ricercare una concomitante patologia neo-plastica.
La complicanza più frequente durante il trattamento anticoa-gulante è la comparsa di manifestazioni emorragiche sponta-nee, che possono ovviamente essere a varia localizzazione e didiversa gravità. È estremamente opportuno far riferimento adun comune sistema di valutazione dell’entità degli eventi emor-ragici (fatali, maggiori, minori, non rilevanti) secondo lo sche-ma riportato nella Tabella 6.
Sebbene il numero di complicanze emorragiche aumenti inmisura esponenziale per valori di INR >4,5, emorragie com-paiono anche per valori molto bassi di INR. Nello studioISCOAT si è verificata un’incidenza di emorragie del 7,6% a/p
in correlazione a valori di INR estremamente bassi (<2; Tabella7). Ciò conferma il fatto che non sempre la comparsa di mani-festazioni emorragiche corrisponde ad un iperdosaggio dellaterapia, ma talvolta è da mettere in relazione alla presenza di
TABELLA 6 – Classificazione degli eventi emorragici
quando la morte è evvenuta per emorragia (il decesso non sarebbe avve-nuto se il paziente non fosse stato in terapia anticoagulante).
a) tutti gli eventi emorragici che si verifichino nelle seguenti sedi (indipen-
dentemente dalla loro entità):• intracranici (con conferma TAC e/o RMN),• oculari (con riduzione del visus),• articolari,• retroperitoneali;
b) tutti gli eventi emorragici per i quali è stata necessaria una soluzione
chirurgica o comunque l’applicazione di manovre invasive;
c) gli eventi emorragici che hanno provocato una riduzione di emoglobina ≥2
g/dl,o per i quali è stato necessario trasfondere 2 o più unità di sangue.
tutti i fenomeni emorragici che non rientrano nelle categorie sopra riportate.
le piccole ecchimosi (meno della grandezza di una moneta e in numeroinferiore a cinque), le epistassi saltuarie (che non hanno richiesto tampo-namento),il sanguinamento emorroidario occasionale.
TABELLA 7 – Incidenza delle complicanze emorragiche registrate nello
studio ISCOAT in confronto ai valori medi osservati negli studi disponibili,
sia di tipo osser vazionale che sperimentale, ricavati dalla rassegna di
(% a-p = per cento anni-paziente di trattamento anticoagulante)
lesioni organiche locali che sono alla base della emorragia men-tre la TAO può costituire un elemento peggiorativo. In caso diemorragia è d’obbligo quindi eseguire almeno un PT e un PTTe una conta delle piastrine. Se questi esami danno risultati neilimiti attesi (nel range terapeutico) è indicato ricercare unapossibile lesione patologica sottostante, che in alcuni studistata effettivamente riscontrata nel 34-50% dei casi per leemorragie gastro-intestinali, e nel 33% dei casi per le ematuria. In questo modo è spesso possibile ottenere una diagnosi pre-coce di lesioni di varia natura precedentemente ignote.
7.10 Le complicanze non emorragiche della TAO
Le complicanze non emorragiche della TAO sono relativa-mente poco frequenti. Poco comuni sono le reazioni da iper-sensibilità, così come la comparsa di eritemi cutanei, anchepruriginosi, la cui insorgenza può avvenire a distanza di setti-mane o di mesi dall’inizio della terapia; è descritta anche lacomparsa di alopecia.
La più seria delle complicanze non emorragiche è costituitadalla comparsa di necrosi cutanee Questa rara ma grave altera-zione compare, specie nella fase di induzione del trattamentoanticoagulante, in pazienti con difetto di proteina C o proteinaS. La necrosi sembra dovuta a trombosi dei capillari e dellevenule del derma, localizzata soprattutto nelle sedi più ricchedi tessuto adiposo. Inizialmente compaiono lesioni maculo-papulose dolenti, che rapidamente si trasformano in bolleemorragiche e in aree necrotiche. Il processo trombotico appa-re scatenato dalla ulteriore riduzione degli anticoagulanti fisio-logici (a corto tempo di emivita) quando il livello dei fattoriprotrombinici non è ancora sufficientemente ridotto. In questicasi è indicato associare un trattamento eparinico nella fase diinduzione della TAO stessa.
Un’altra rara complicazione consiste nella cosiddetta “purpletoes syndrome”, caratterizzata dalla comparsa, di solito nelleprime settimane di trattamento, di colorazione purpurica delledita dei piedi e di altri disturbi generali, anche gravi e taloramortali, soprattutto a carico dei reni. Questa grave complica-zione è stata attribuita a microembolizzazione colesterinicafavorita dalla terapia anticoagulante e richiede la sospensionedella TAO stessa. LE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Bisogna tenere presenti due possibili meccanismi di interfe-renza.
a) Alcuni farmaci agiscono modificando l’assorbimento, il
legame con le proteine o il metabolismo degli AO, con ilrisultato finale di determinare una variazione nella concen-trazione plasmatica degli AO stessi (interazione di tipo far-macocinetico). In questo caso è possibile controbilanciarel’effetto di questi farmaci variando opportunamente la dosedell’anticoagulante. Così, in caso di trattamento cronicocon farmaci interferenti, è relativamente semplice raggiun-gere e mantenere un controllo stabile. Il problema è più dif-ficoltoso quando si rendono necessarie improvvise varia-zioni del trattamento associato, per aggiunta o sospensionedi farmaci interagenti. In questo caso non si devono proi-bire trattamenti che possono essere indispensabili per ilpaziente, bensì può essere più pratico anticipare e renderepiù frequenti i controlli in modo da regolare opportuna-mente il dosaggio dell’anticoagulante.
b) Altri farmaci agiscono in modo sinergico o antagonista
sugli effetti degli AO senza modificarne la concentrazioneplasmatica (interazione di tipo farmacodinamico). In que-sto secondo caso i farmaci interferenti, come ad esempiol’aspirina e la ticlopidina, vanno usati in associazione congli AO con estrema cautela e solo in situazioni nelle quali siè dimostrata la loro reale efficacia con un aumento trascu-rabile del rischio emorragico.
L’elenco qui riportato si limita ai farmaci di sicura rilevanza cli-nica. La scelta è avvenuta a) applicando una definizione moltorestrittiva di interferenza farmacologica sulla specifica espe-rienza, maturata nel corso degli ultimi cinque anni nel CentroSorveglianza Anticoagulati di Padova, e b) giudicando con cri-teri molto rigidi la pertinenza di articoli sull’argomento ripor-tati dalla letteratura anglosassone. In ambedue i casi il farmacodefinito interferente doveva essere stato somministrato adosaggio standard ad un paziente in terapia anticoagulante sta-bile e la variazione dell’INR doveva essere significativa e nonattribuibile ad altre cause. È stato riportato in Tabella 8 unelenco di quei farmaci per i quali esistono rare segnalazioni diinterazioni con gli AO o che sono di uso meno frequente.
Definizione di interferenza farmacologica
Un farmaco interferisce con gli anticoagulanti orali quando, inrelazione alla sua assunzione o sospensione, si riscontri unvalore di INR >5 oppure quando esso determini una variazio-ne del dosaggio di anticoagulante >25%, in pazienti con buonacompliance, in range terapeutico nei tre controlli precedenti, inassenza di cause evidenti di aumento o diminuzione di INR.
È necessario ricordare che non solo l’introduzione di farmacipuò interferire sulla TAO, ma anche la loro sospensione modi-fica i valori di INR, ovviamente in senso opposto a quanto èaccaduto con l’inizio dell’assunzione.
Gli anticoagulanti orali presentano tre caratteristiche che favo-riscono la comparsa di pericolose interazioni con altri farmaci:1) elevato legame con le proteine;2) metabolismo dipendente dal citocromo P450,
La maggior parte delle segnalazioni sull’interazione con anti-coagulanti orali è basata su singoli episodi dove, spesso, l’inte-razione è farmacologicamente plausibile, ma non necessaria-mente provata. Questo spiega l’elevato numero di farmaci (trai 100 e i 250 a seconda dei testi) considerati capaci d’interazio-ne. In letteratura vi sono anche numerose osservazioni basatesu volontari sani, non necessariamente applicabili in mododiretto a soggetti malati. Vi sono inoltre segnalazioni tra lorocontraddittorie. Per questo motivo, sembra opportuno divide-re i farmaci a seconda che l’interazione sia (Tabella 8):1) altamente probabile,2) probabile,3) possibile,4) dubbia.
Naturalmente l’effetto anticoagulante può essere aumentato datutti i farmaci che interferiscono con la coagulazione, indipen-dentemente dall’interazione farmacologica con gli anticoagu-lanti orali. Si richiede quindi la massima cautela con eparina,antiinfiammatori non steroidei (FANS) e con tutti gli antiag-greganti piastrinici.
Tabella 8A1 – Elenco di farmaci potenzialmente capaci di AUMENTARE
l’effetto anticoagulante con EFFETTO ALTAMENTE PROBABILE
interazioni potenzialmente molto gravi prevedibili in base alle caratteristichefarmacologiche
interazioni potenzialmente molto gravi non prevedibili necessariamente inbase alle caratteristiche farmacologiche (dipendono principalmente dallecaratteristiche del paziente/idiosincrasie)
interazioni clinicamente significative prevedibili in base alle caratteristichefarmacologiche
interazioni clinicamente significative non prevedibili in base alle caratteristi-che farmacologiche con segnalazioni episodiche in letteratura
(se concomitante patologia epatica):oltre all’interazio-ne può essere difficile stabilizzare i valori di INR acausa delle fluttuazioni dei suoi valori
ridurre di 1/3-2/3 la dose di Warfarin e di 1/4-1/2 quel -la di acenocumarolo. L’interazione si instaura lenta-mente e può perdurare per alcune settimane dopo lasospensione dell’amiodarone
benziodarone
ridurre di 1/4-1/2 la dose di warfarin e di 1/2 quella diacenocumarolo
effetto variabile: monitorare INR e modificare i dosaggidi conseguenza
effetto variabile, è comunque consigliato ridurre inizial-mente la dose di 1/3
ridurre il dosaggio: utilizzare il farmaco solo se indi-spensabile
effetto variabile e non prevedibile: monitorare INR emodificare i dosaggi di conseguenza
effetto variabile: monitorare INR e modificare i dosaggidi conseguenza
effetto variabile:monitorare INR e modificare i dosaggidi conseguenza
METRONIDAZOLO evitare l’associazione se possibile; se necessaria ridur-
re il dosaggio di anticoagulanti di circa 1/3-1/2
miconazolo
ridurre la dose di 1/2 (non segnalate interazioni signifi-cative per uso cutaneo)
interazione in genere modesta: monitorare INR e modi-ficare i dosaggi di conseguenza
paracetamolo
effetto dose dipendente. Secondo un recente studio èuna delle cause più frequenti di riscontro di INR >6quando utilizzato a d alti dosaggi per più giorni; scarsemodificazioni dell'INR a basse dosi
oltre all’interazione il farmaco può favorire le emorra-gie per effetto sull’aggregazione piastrinica e pergastrolesività: evitare l’associazione
monitorare INR e modificare i dosaggi di conseguenza
effetto variabile: utilizzare altri β-bloccanti
sulfinpirazone
ridurre la dose di warfarin di 1/2 e di 1/4 quella di ace-nocumarolo: se possibile evitare l’associazione
Tabella 8A2 – Elenco di farmaci potenzialmente capaci di AUMENTARE
l’effetto anticoagulante con EFFETTO PROBABILE
interazioni potenzialmente molto gravi prevedibili in base alle caratteristichefarmacologiche
interazioni potenzialmente molto gravi non prevedibili necessariamente inbase alle caratteristiche farmacologiche (dipendono principalmente dallecaratteristiche del paziente/idiosincrasie)
interazioni clinicamente significative prevedibili in base alle caratteristichefarmacologiche
interazioni clinicamente significative non prevedibili in base alle caratteristi-che farmacologiche con segnalazioni episodiche in letteratura
anabolizzanti
l’interazione si manifesta generalmente già dai primi
steroidei aspirina
oltre all’interazione il farmaco può favorire le emorra-gie per effetto sull’aggregazione piastrinica e pergastrolesività:evitare l’associazione se non per motivieccezionali
effetto variabile:monitorare INR e modificare i dosaggidi conseguenza
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
dextropropoxifene effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag- disulfiram
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza (in alcuni pazienti è stata segnalatala comparsa di alitosi:odore di uova marce)
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza (effetto segnalato solo per warfarin,non per acenocumarolo)
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile,generalmente non rilevante se a bassedosi e per periodi brevi:monitorare INR e modificare idosaggi di conseguenza
effetto variabile,generalmente di scarsa rilevanza:monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguen-za
effetto variabile,generalmente di scarsa rilevanza:monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguen-za
tamoxifene
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile: avvertire il paziente circa la possibile
comparsa di emorragie ed istruirlo adeguatamente
Tabella 8A3 – Elenco di farmaci potenzialmente capaci di AUMENTARE
l’effetto anticoagulante con EFFETTO POSSIBILE
interazioni potenzialmente molto gravi prevedibili in base alle caratteristichefarmacologiche
interazioni potenzialmente molto gravi non prevedibili necessariamente inbase alle caratteristiche farmacologiche (dipendono principalmente dallecaratteristiche del paziente/idiosincrasie)
interazioni clinicamente significative prevedibili in base alle caratteristichefarmacologiche
interazioni clinicamente significative non prevedibili in base alle caratteristi-che farmacologiche con segnalazioni episodiche in letteratura
ac. meclofenamico effetto variabile, generalmente di scarsa rilevanza:
monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguen-za; il farmaco può inoltre avere effetti gastrolesivi
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
bezafibrato
effetto variabile, è comunque consigliato di ridurre ladose di 1/3
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
fenofibrato
effetto variabile, è comunque consigliato di ridurre ladose di 1/3
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
sulindac
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
effetto variabile: monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza
Tabella 8A4 – Elenco di farmaci potenzialmente capaci di AUMENTARE
l’effetto anticoagulante con EFFETTO DUBBIO
interazioni potenzialmente molto gravi prevedibili in base alle caratteristichefarmacologiche
interazioni potenzialmente molto gravi non prevedibili necessariamente inbase alle caratteristiche farmacologiche (dipendono principalmente dallecaratteristiche del paziente/idiosincrasie)
interazioni clinicamente significative prevedibili in base alle caratteristichefarmacologiche
interazioni clinicamente significative non prevedibili in base alle caratteristi-che farmacologiche con segnalazioni episodiche in letteratura
anticocezionali orali effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-
gio di conseguenza (per warfarin; per acenocumarolopossibili riduzione dell’effetto anticoagulante)
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza (il rischio è maggiore in soggetticon carenza alimentare di vitamina K,malassorbimentoo insufficienza renale)
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza (il rischio è maggiore in soggetticon carenza alimentare di vitamina K,malassorbimentoo insufficienza renale)
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza (il rischio è maggiore in soggetticon carenza alimentare di vitamina K,malassorbimentoo insufficienza renale)
effetto variabile:monitorare INR e modificare il dosag-gio di conseguenza (il rischio è maggiore in soggetticon carenza alimentare di vitamina K,malassorbimentoo insufficienza renale)
evitare l’associazione se non per motivi eccezionali
effetto variabile,generalmente di scarsa rilevanza:monitorare INR e modificare il dosaggio di conseguen-za
gemfibrozil
effetto variabile,è comunque consigliato di ridurre ladose di 1/3
oltre all’interazione il farmaco può favorire le emorra-gie per effetto sull’aggregazione piastrinica e pergastrolesività:evitare l’associazione
(eclusa eritromicina che presenta interazione altamenteprobabile):interazione molto rara di scarso significatoclinico
interazione molto rara di scarso significato clinico
interazione molto rara di scarso significato clinico
Tabella 8B – Elenco di farmaci potenzialmente capaci di DIMINUIRE
solo per acenocumarolo (che aumenta i livelli di fenitoina);per warfarin l’effetto anticoagulante è aumentato
(solo per acenocumarolo; per warfarin l’effettosarebbe aumentato)
8.3 Minimizzare il rischio di interazione
Può forse essere utile segnalare alcuni farmaci che riportano inscheda tecnica l’assenza d’interazione con anticoagulanti orali,o, comunque, un profilo di sicurezza molto migliore rispettoalle altre molecole dello stesso gruppo terapeutico. Per motividi sintesi sono stati considerati solo i gruppi di farmaci piùcomunemente utilizzati in pazienti in TAO.
benazepril, fosinopril,quinazepril,tralandopril
Antagonisti angiotensina II: losartan, telmisartan, valsartan
ampicillina, amoxicillina, bacampicillina,cefolessina,cefatizina,levofloxacina
si ricorda che la potenziale pericolosità dei FANS non dipende solo dall'in-terferenza con la TAO,ma anche dal danno gastroenterico imputabile diret-tamente a questi farmaci. Dato che l'obiettivo è minimizzare le emorragiegastroenteriche,la molecola che offre le migliori garanzie è l'ibuprofene,come evidenziato da recenti studi che hanno dimostrato un basso grado dirischio di complicanze gastrointestinali indotte dalla somministrazione diibuprofene rispetto ad altri farmaci. L’USO DI APPARECCHI PER IL MONITORAGGIO AMBULATORIALE O DOMICILIARE
Attualmente sono disponibili apparecchiature che consentonouna misura affidabile dell’INR in ambulatorio o al domicilio,tramite puntura del dito e prelievo di sangue capillare. Non èquesta la sede per esaminare gli aspetti tecnici del problema,ma sono comunque opportune alcune considerazioni. . Almomento l'uso di queste apparecchiature nella pratica quoti-diana è ancora in fase di studio, mancando ricerche clinicheprospettiche sufficientemente ampie da fornire dati definitivi. L’esecuzione dell’esame può essere effettuata dal medico, dapersonale infermieristico e dal paziente stesso o suoi familiari.
Il medico che desideri effettuare direttamente la determinazio-ne dell’INR deve garantire la qualità dell’esame assicurando,anche se il compito viene affidato ad altri, che le procedureanalitiche, la verifica periodica di qualità, la conservazione deireagenti e la manutenzione dell’apparecchio siano corrispon-denti alle indicazione del fabbricante. L’uso dei risultati è inol-tre esclusivamente personale e l’utilizzo di queste apparecchia-ture non configura un’attività di tipo laboratoristico (ad esem-pio il medico non può firmare l’esame come avviene invece peril sanitario responsabile del laboratorio). Sono comunque evi-denti le responsabilità medico-legali, per cui è altamente con-sigliabile disporre di un registro ove annotare le procedure dimanutenzione e di controllo dell’apparecchio. Come per qual -siasi investimento in tempo e denaro è inoltre indispensabileuna valutazione di tipo economico, almeno per evitare di lavo-rare in perdita. Senza entrare in dettagli è però utile ricordareche gli elementi necessari per un calcolo economico sono:costo dello strumento, costi e tempi per la manutenzione ordi-naria, costo dell’esecuzione del singolo esame (in tutte le suecomponenti, compreso il tempo dell’operatore), numero diesami che si presume possano essere eseguiti in un anno, incas-so preventivato per ogni esame eseguito. Il tutto deve conside-rare anche le agevolazioni di tipo fiscale (o gli svantaggi: saltodi categoria nella determinazione del reddito presunto) e ilcosto del mancato investimento (in banca, titoli ecc.) della cifracorrispondente all’apparecchio.
Utilizzo da parte del paziente o dei familiari
La disponibilità di strumenti progettati per l'effettuazione delPT da sangue capillare mirati all'uso diretto da parte delpaziente, rende possibile la richiesta di automonitoraggio. Inalcuni studi l’automonitoraggio da parte di pazienti altamentemotivati e ben addestrati ha fornito risultati paragonabili aquelli ottenuti mediamente dai centri per la sorveglianza deglianticoagulati. Tuttavia è opportuno che si tratti di soggettiaccuratamente selezionati, che si sottopongano ad addestra-mento per l'uso corretto dello strumento, compresa la manu-tenzione e la periodica esecuzione dei controlli previsti dalfabbricante. Il compito dell'istruzione dei pazienti è solita-mente affidato a centri ospedalieri. L'uso domiciliare può com-portare anche l'autogestione della terapia, pertanto il pazientedeve essere educato ad effettuare gli aggiustamenti di dosaggioper le situazioni più comuni, mantenendo un rapporto con ilcentro di sorveglianza o con il MMG qualora si verifichinocondizioni di particolare instabilità del controllo del livello dianticoagulazione, o si rilevino pericolosi sovradosaggi. Ilpaziente inoltre deve essere istruito ad effettuare un'accurataregistrazione dei risultati ottenuti, delle procedure di manu-tenzione e di verifica del corretto funzionamento dello stru-mento.
Prima dell'acquisto il paziente deve essere informato dei rischidella terapia anticoagulante orale e delle difficoltà del monito-raggio del livello dell'anticoagulazione, condizioni indispensa-bili per poter esprimere un consenso informato.
Il paziente ha diritto ad acquistare uno strumento affidabile edi facile utilizzo e deve poter accedere a Centri in grado di for-nire un programma di educazione all'uso dello strumento, allasua manutenzione, alla esecuzione delle procedure di verificadel buon funzionamento dello strumento stesso. Devono esse-re fornite informazioni relative alle corrette modalità di con-duzione della terapia e alle condizioni di rischio da evitare;devono essere chiarite le situazioni che rendono indispensabi-le il contatto con il centro o il medico di fiducia.
QUANDO IL PAZIENTE DOMANDA: I CASI PARTICOLARI
10.1 Gli interventi chirurgici e le manovre invasive in corso di TAO
Tutti gli interventi chirurgici e le manovre invasive che si ren-dano necessarie nei pazienti in TAO richiedono una valutazio-ne specifica, in genere collegiale, per stabilire:
1) il potenziale rischio di eventi tromboembolici qualora la
2) il rischio emorragico specifico di ciascun intervento o
manovra, soprattutto in relazione all’entità del trauma e allapossibilità di adottare idonee misure emostatiche locali.
Schematicamente si possono prefigurare due possibilità.
Ciò è possibile per situazioni a basso rischio emorragicocon trauma dei tessuti superficiali sui quali possono essereattuate misure emostatiche locali (pressione, antifibrinoliti-ci, colla di fibrina):• punture e cateterismi di vene ed arterie superficiali
(anche p. e.s arteria femorale per Seldinger);
• punture sternali;• biopsie cutanee, piccola chirurgia dermatologica, bio-
psie di mucose facilmente accessibili ed esplorabili(cavo orale, vagina), piccola chirurgia oculistica;
• esami endoscopici senza manovre chirurgiche;• estrazioni dentarie semplici in assenza di infezione e di
incisioni chirurgiche; in questi casi risultano utili gliemostatici locali, la sutura dei bordi alveolari e l’appli-cazione di sciacqui orali con soluzioni di ac. tranexami-co al 5%, 4-5 minuti ogni 6 ore per 5-6 giorni.
Qualora si preveda un rischio emorragico più elevato (p. es. estrazioni dentarie multiple in presenza di infezioni) od ilrischio tromboembolico non sia elevato (nella maggiorparte dei pazienti, esclusi quelli con protesi valvolare car-diaca o trombosi endocavitarie cardiache) la TAO puòessere temporaneamente modificata in modo da ridurrel’INR tra valori di 1,5 e 2.
PRODUZIONI 2009 - 2010 CONCERTO PALAZZO APERTO ORCHESTRA GIOVANILE DI FIRENZE INTERVENTO MUSICALE ORCHESTRA PETIT ENSEMBLE DI SCANDICCI Musiche di A.Corelli, W.A.Mozart, E.Elgar In collaborazione con il Comune di Gambassi Terme Musiche di S.Nelson, K & H. Colledge PIEVE DI S.MARIA A CHIANNI - GAMBASSI TERME In collaborazione con Consiglio regionale della Toscana AU
Sidagliptin (Januvia) – developed by Merk for the treatment of Type-II diabetes – inhibits the enzyme DPP-IV, improving glucose regulation – currently approved and on the market in Australia – formulated as the H3PO4 salt key process question: what's the most efficient way to set the absolute configuration of the β - amino amide? the triazole is not su
Esempio di sussidio visivo per facilitare il consenso
informato del paziente