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Sheltie News – März 2006
Sheltie News – März 2006
„MDR1-Defekt“ – was ist das?
Ausscheidung aus dem Körper erfolgt. Eine Der Grund dieser Ivermectin-Unverträglichkeit komplizierte Sache, die Bestandteil des Stoff- bei Collies war lange nicht bekannt – erst ein Zufall kam zu Hilfe, das Rätsel zu lösen: In einem Versuchslabor in den Niederlanden wa- MDR1 ist der Name eines Gens, das innerhalb men = genetische Vielgestaltigkeiten im MDR1 ren Labormäuse von Milben befallen – nicht des körpereigenen Stoffwechsels für die Bil- vorhanden sind. Bekannt sind beim Menschen „Defekt“ (oder „defectio“) ist der medizini- gerade typisch für klinisch sterile Haltungsbe- dung des Transportproteins namens „P-glyco- 16 Polymorphismen, was bedeutet, dass das sche Fachbegriff für das primäre Fehlen oder dingungen. Behandelt wurden die Mäuse mit protein“ (Abkürzung „P-gp“) verantwortlich MDR1-Protein in verschiedenen Bevölkerun- den Verlust von Funktionen, Körperteilen, Or- Ivermectin. Am nächsten Tag waren die soge- ist und wichtige Entgiftungsfunktionen in Ge- gen in variabler Menge vorhanden ist – eine ganen oder Gewebe. (Dieser Defekt ist also nannten „knockout-Mäuse“ (MDR1 -/-) ver- hirn, Leber, Nieren, Dick- und Dünndarm, bedeutende Entdeckung für die Dosierung von nicht zu verwechseln mit oft reparaturfähigen storben, während die Mäuse mit intaktem Arzneiwirkstoffen und die Empfindlichkeiten MDR1 und somit sein Protein „P-gp“ (nachste- oder Resistenzen von Menschen bei Arznei- Der MDR1-Defekt bedeutet, dass die Funktion malsträger (+/-) noch lebten . Festgestellt hend „MDR1-Protein“ genannt) ist bei Mensch therapien. Ein Gendefekt im MDR1 ist beim des MDR1 fehlt. Das MDR1-Protein, welches wurde, dass bei den MDR1 (-/-) Mäusen eine und Tier vorhanden; Ausnahmen sind einige Menschen unbekannt; das MDR1-Protein ist normalerweise - bei intaktem Gen - aus 1282 87fach höhere Anreicherung von Ivermectin Reptilienarten, Singvögel und Parasiten, deren also grundsätzlich – mal mehr und mal weni- Aminosäuren besteht, ist auf nur 91 Amino- im Gehirn zum Tod geführt hatte, zumal die- Stoffwechsel nicht mit dem von Säugetieren ger, je nach Haplotyp, in den die Polymorphis- säuren reduziert. Dadurch ist das MDR1-Protein ser Wirkstoff gar nicht ins Nervengewebe ge- inkl. Menschen vergleichbar ist. Man geht in (P-glycoprotein) nicht funktionstüchtig und hört und bei intaktem MDR1 auch nur ge- der Wissenschaft davon aus, dass sich MDR1 kann seine Aufgaben in den Organen nicht ringste unschädliche Spuren zu finden waren. In der bestens erforschten Blut-Hirn-Schranke Die veterinärmedizinische Universität Washing- weltanpassung gebildet hat, um den Organis- hat das MDR1-Protein zwei Aufgaben: Es be- ton forschte daraufhin an Collies und Beagles mus vor Schadstoffen zu schützen. In der heu- kannt, dass viele Collies auf den Wirkstoff findet sich in den Zellwänden der Endothelzel- – zumal es Probleme bei der Vorbeugung und tigen Zeit spielt MDR1 vor allem in der Arz- Ivermectin mit Koma und Tod reagierten, wie- len, die (laienhaft geschildert) quasi eine Grenz- Behandlung von Herzwürmern (Filarien) mit neimittelforschung eine so bedeutende Rolle, Ivermectin bei Collies gab. Die DNA-Analyse dass es zu den am besten erforschten Genen ge- problemlos vertrugen. Ivermectin (enthalten u.a. darstellen. MDR1 verhindert einerseits das Ein- ergab, dass dem MDR1 vier Basenpaare feh- in dem Präparat Ivomec) war damals die Neu- dringen bestimmter Substanzen (Fremdstoffe, len: ein Gendefekt durch Mutation – eine Laune So entdeckte die Krebsforschung Mitte der erung, gleich alle Parasiten und deren Ent- Giftstoffe Arzneistoffe) von der Blutbahn in das der Natur, die sich, wie bei den künstlich ge- 1970er Jahre, dass sich auch Krebszellen in wicklungsstadien mit nur einem Wirkstoff be- schaffenen gendefekten Mäusen, autosomal re- ihrer Zellwand (Membran) durch „p-glykopro- kämpfen zu können. Schnell wurde der Begriff venzellen, indem es durch direkte Rückbeför- tein“ vor dem Eindringen von Krebs-Chemo- „Ivermectin-empfindlicher Collie“ geprägt, so derung eine Schrankenfunktion ausübt, dabei therapeutika (Zytostatika) schützen, was die dass seit dieser Zeit und einigen publik ge- aber notwendige Nährstoffe für das Gehirn (vor bormaus) ergibt sich aus der Kombination ei- Krebstherapie, deren Ziel die Zerstörung der wordenen Todesfällen nahezu jeder Tierarzt, allem Glukose) eintreten lässt. Andererseits ist nes von väterlicher (+ oder -) und eines von Krebszellen ist, enorm erschwerte. Das für die Collie-Züchter und Collie-Halter von dieser das MDR1-Protein zuständig, die im Nerven- mütterlicher Seite (+ oder -) vererbten Merk- Bildung des P-glycoproteins zuständige Gen Unverträglichkeit wusste. Dennoch kam es gewebe des Gehirns vorhandenen Schadstoffe males. „+“ steht dabei für ein intaktes MDR1 namens „ABCB1“ konnte erkannt und isoliert durch Unwissenheit oder Unfällen immer wie- in die Blutbahn zu befördern, um von dort aus und „-“ für ein defektes MDR1-Gen. Die Ver- werden und erhielt daraufhin seinen heute gän- der zu dramatischen Todesfällen. Ivermectin in die Organe zu gelangen, die für den weite- paarung von MDR1 (-/-) x MDR1 (-/-) Eltern- gigeren Namen „Multi Drug Resistance 1“, wird zur Parasitenbekämpfung bei Nutztieren ren Abbau und die Ausscheidung von Fremd- tieren ergibt demnach zu 100 % MDR1 (-/-) und Pferden verwendet. Da es bei diesen Tie- stoffen, Giftstoffen und Arzneistoffen (soge- Nachwuchs, die Verpaarung defektfreier Tiere Im Rahmen der Krebsforschung entstanden da- ren nicht verstoffwechselt, sondern mit dem nannter MDR1-Substrate) zuständig sind. mals sogenannte „Knockout-Mäuse“, bei de- Kot (und den Parasiten) wieder ausgeschieden Nach vergleichbarem Prinzip arbeitet das von Merkmalsträgern MDR1 (+/-), die ein nen das MDR1 künstlich ausgeschaltet wurde, wird, stellt dies ein großes Unfallrisiko für MDR1-Protein auch in diesen Organen: In den funktionstüchtiges MDR1 haben, aber auch ihr um an ihnen und MDR1-intakten Mäusen zu- MDR1 (-/-) Hunde dar. In der Humanmedizin Zellen der Entgiftungsorgane Leber, Nieren, Defektmerkmal vererben können, sind alle Ge- nächst Zytostatika und später auch andere ist Ivermectin das Mittel der Wahl gegen die Dünn- und Dickdarm und darüber hinaus in notypen möglich. Die Nachzucht in Bezug auf Arzneiwirkstoffe zu erforschen. Auch wurde Flussblindheit, die in Asien, Afrika und Süd- diese Stoffwechselstörung ist also wesentlich später entdeckt, dass bei Menschen (und somit amerika durch Parasiten (von Mücken über- Transport, bis letztendlich die Eliminierung und besser planbar als bei nicht autosomal rezessi- wohl auch bei Tieren) zahlreiche Polymorphis- Sheltie News – März 2006
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ven Erbgängen (z.B. HD oder Epilepsie). nicht oder nicht in diesen Ausmaßen hingehö- gefüllt und letztendlich „das Fass zum Über- ist sein Leben lang nur gesund. Der MDR1- Von der Entdeckung des Gendefektes im MDR1 ren, weil sie normalerweise von funktionieren- Test und die Aufklärung von Tierärzten und beim Collie bis zur Untersuchung von ver- den Blut-Hirn-Schranken abgeblockt werden. Eine Chancengleichheit für die jeweils opti- Haltern ist daher wichtig. Ebenso die Meldung wandten Rassen wie dem Sheltie, dem Austra- Es sind darüber hinaus inzwischen über 200 malste und schnellste Behandlung von MDR1 von Erfahrungen bei Unverträglichkeiten an lian Shepherd, dem Border Collie usw. war es Arzneiwirkstoffe bekannt, die ebenfalls mit p- (-/-) Hunden zu Hunden mit intaktem MDR1 die Uni Gießen, denn dies kann anderen be- Glykoprotein, dem MDR1-Protein, interagie- (Status +/- oder +/+) besteht nicht. Bei der troffenen Hunden helfen oder Erklärungen für In Deutschland hat die veterinärmedizinische ren. Man nennt sie alle deshalb auch „MDR1- Behandlung von Krebs, Epilepsie, aber auch Universität Giessen, Institut für Pharmakolo- Substrate“. Die Wissenschaft geht davon aus, Wesentlich einfacher und schneller als noch gie und Toxikologie, im Jahre 2004 eine Stu- dass ungefähr jeder dritte vorhandene oder künf- Milben, Filarien, Zecken (man denke an soge- nötige Forschungen, für die früher oder später die durchgeführt: Der Gendefekt war beim Col- tig neu auf den Markt kommende Wirkstoff nannte Mittelmeererkrankungen) sind nicht- neben den Labormäusen auch Laborhunde be- lie mit 33 % MDR1 (-/-) Tieren, nur 24 % ein solches MDR1-Substrat ist. Diese Vielzahl defekte Hunde ganz klar im Vorteil. Zur nor- nötigt würden, wäre es, neben den anderen MDR1 (+/+) Tieren und immerhin 43 % MDR1 von MDR1-Substraten verteilt sich entspre- Gesundheitsrisiken auch den MDR1-Defekt zu- (+/-) Hunden am weitesten verbreitet. Unter- chend über viele Medikamentengruppen – sätzlich in der Zucht zu berücksichtigen. Ziel sucht wurden damals 578 Collies. Dagegen quasi von A wie Antibiotika bis Z wie Zytos- Substrate aus der Wirkstoffgruppe der Aver- sollte es m.E. sein, die Zuchthunde der betrof- stand der Sheltie an zweiter Stelle der betrof- fenen Rassen auf den MDR1-Defekt zu testen, fenen Rassen, allerdings mit leider nur 148 Alle diese MDR1-Substrate haben eines ge- Der MDR1-Test ist demnach unerlässlich, um die Ergebnisse zentral zu erfassen und zu do- MDR1-getesteten Rassevertretern, ganz gut meinsam: sie sind lipophil, was soviel bedeu- bei Erkrankungen der Hunde die jeweils opti- kumentieren, um letztendlich so wenig wie mög- tet wie „fettliebend“ und benötigen daher P- lich weitere MDR1 (-/-) Hunde zu züchten. glycoprotein im Stoffwechsel. Es sind zum rung) in die Wege leiten zu können. Kein Hund Inzwischen sind international auch mehr oder Großteil Wirkstoffe, die ursprünglich aus der weniger große Populationen von zahlreichen Natur stammen, aber auch künstlich herge- Frequenz der nt230(del) MDR1 Mutation in Britischen Hütehund-
anderen Rassen untersucht worden. Nach Un- rassen (Stand Januar 2006)
tersuchungen der Universität California geht Aufgrund der bisherigen Forschungen und Er- man davon aus, dass die Mutation vor ca. 200 fahrungen kann man davon ausgehen, dass sie Jahren bei einem Hund in Großbritannien alle bei vorliegendem MDR1-Defekt und nor- stattfand, der ein gemeinsamer Urahn der heu- maler Dosierung laut Packungsbeilage „über- te betroffenen Rassen war. Beim „in Verdacht mäßig“ wirken und somit die wahre Kunst der Shetland Sheepdog
51,8 42,4 5,8
geratenen“ Barzoi, der in den Collie einge- ärztlichen Behandlung der MDR1-defekten kreuzt worden war, konnte der Gendefekt bis- Hunde in der richtigen, möglichst geringen Do- sierung liegt. Andererseits braucht man die ausreichende Wirkung, so dass dies z.B. nicht Die Universitäten Washington und Giessen Problematische Arzneimittel-Wirkstoffe für Hunde mit MDR1-Defekt
Weglassen sollte man für MDR1 (-/-) Hunde haben auf ihren Internetseiten einige Arznei- grundsätzlich nur die bereits erwiesenermaßen Quelle: Veterinärmedizinische Universität Gießen
wirkstoffe aufgelistet, die als tatsächlich ge- gefährlichen Wirkstoffe, für die es verträgli- Bitte beachten Sie aktuelle Infos im Internet: fährlich oder zumindest riskant in der Thera- chere und hoffentlich ebenso gut und schnell http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/mdr1_defekt.html pie von MDR1 (-/-) Hunden gelten. Eine Ta- wirksame Alternativen gibt. Die Abwägung belle der derzeitigen Wirkstoffe folgt nach Wirkstoff
Verwendung als .
von Nutzen und Risiko ist oberstes Gebot bei dem Artikel – die fett hervorgehobenen Wirk- Ivermectin
stoffe (Avermectine, Milbemycine und Lope- Risiko ist z.B. auch der „Overload-Effekt“ (Or- Doramectin
ramid) können schon bei Minimaldosierungen ganversagen durch gespeicherte Wirkstoffe, Eprinomectin
tödlich sein. Die anderen aufgeführten Wirk- dadurch Überdosierung und Vergiftung), vor stoffe sind an knockout-Mäusen getestet. Es Moxidectin
allem bei längerfristigen Wirkstoffgaben, bei konnten jeweils hohe Konzentrationen im Ge- Selamectin (nur äusserlich anwenden!)
denen der „Speicher“ in Organen ständig nach- hirn festgestellt werden, wo sie in der Regel Loperamid
Sheltie News – März 2006
Vincristin Zytostatikum Vinblastin Zytostatikum Doxorubicin Zytostatikum Cyclosporin Immunsuppressivum Grepafloxacin Antibiotikum Sparfloxacin Antibiotikum Ondansetron Antiemetikum Chinidin Antiarrhythmikum Ebastin Antiallergikum Dexamethason Glucocorticoid
Quelle: Veterinärmedizinische Universität Washington
Bitte beachten Sie aktuelle Infos im Internet:
http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/#Drugs
Wirkstoff
Hinweis:
Ivermectin
Beide veterinärmedizinischen Universitäten Loperamid
weisen darauf hin, dass diese Auflistungen keinen Anspruch auf Vollständigkeit erheben, sondern lediglich den derzeitigen Erkenntnis- sen entsprechen. Bekannt ist eine 3-stellige Zahl sogenannter „MDR1-Substrate“, deren Ne- benwirkungen bei vorliegendem MDR1-Defekt Hinweise und Erfahrungsberichte über Unver- träglichkeiten aus der täglichen Tierarztpraxis und von Hundehaltern sind deshalb bei der Potenziell problem. Wirkstoffe:
Uni Gießen, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Projektgruppe MDR1-Defekt, sehr erwünscht – bitte jeweils mit Angabe der Do- sierung/kg-Körpergewicht und des MDR1-Er- Angeboten wird von der Uni Gießen auch der MDR1-Gentest. Benötigt wird hierfür 1 ml EDTA-Vollblut, Kosten inkl. MWSt.: € 30,00. Bitte beachten Sie regelmäßig mögliche Aktu- alisierungen der genannten Internetseiten.
MDR1 Sheltie Test Resultate online
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Sie uns die Ergebnisse Ihrer Shelties mit. Wir danken schon jetzt für Ihre Mitarbeit!

Source: http://www.mdr1-defekt.net/texte/Sheltienews.pdf