R12-04 alazard penfigoide

Revista del Hospital Privado de Comunidad PENFIGOIDE CICATRIZAL DE MUCOSAS
Dres. Gerónimo Alazard1, Andrés Alza1, Hernán Cantú1, Marcelo Guagnini2 INTRODUCCIÓN
para descartar lupus eritematoso (anticuerpos El penfigoide cicatrizal de mucosas (PC) es una en- antinucleares (ANA), anticuerpos anti-ADN, células fermedad ampollosa crónica autoinmune que afecta pre- LE). Todos los valores se encontraban en los límites dominantemente mucosas con afectación ocasional de normales junto con la VDRL negativo que se había indi- la piel1. Produce vesículas o ampollas que rápidamente cado previo a la toma de la biopsia. De esta manera se erosionan, curando con cicatriz residual. Puede afec- pudimos pensar en el diagnóstico del paciente como tar a cualquier mucosa, siendo las más frecuentes la mucosa oral (85%), donde se manifiesta como una gin- Una vez definido el diagnóstico se procedió a reali- givitis descamativa, y conjuntival (64%) donde origina zar el tratamiento conjuntamente con el servicio de der- erosiones que dan lugar a sinequias (cicatrices) que pro- matología, el cual consistió en el uso de ciclosporina ducirán ceguera. La afectación conjuntival puede ocu- 2% en colirio por vía tópica y azatioprina en tratamien- rrir hasta 10 años antes que la afección de otras muco- sas o la piel, o puede aparecer 20 años mas tarde quecualquier otra lesión No suele haber ampollas en el res-to de la piel aunque pueden presentarse de forma oca-sional2.
Un varón de 70 años consultó por ojo rojo, sensa- ción de cuerpo extraño y odinodisfagia (úlcerasnasofaríngeas en tratamiento con antimicóticos) de 6meses de evolución. El paciente refirió haber realizadoreiterados tratamientos con colirios combinados deantibióticos y glucocorticoides, pero no solo no respon-dió favorablemente, sino que se había agravado su sig-no-sintomatología. Tenía antecedentes patológicos dedrogadicción, tabaquismo y alcoholismo.
Al examen presentaba bandas de simblefaron en fon- do de saco conjuntival inferior, inyección conjuntivalmixta y break up time acortado (fig. 1).
RESULTADOS
Una vez efectuada la biopsia incisional de conjunti- va tarsal, se realizaron los estudios histopatológicos yde inmunofluorescencia. El primero mostró una sepa-ración del epitelio de la membrana basal.
La inmunofluorescencia directa reportó una banda de IgG entre el epitelio y la membrana basal, patrón quecorresponde a enfermedades tales como lupus eritema-toso y penfigoide cicatrizal. Con los resultados anterio-res se decidió la realización de exámenes inmunológicos 1 Servicio de Oftalmología del Hospital Privado de Comunidad.
2 Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Privado de Figura 1. Paciente presentando bandas de simblefaron en
Comunidad. Córdoba 4545. (B7602CBM) Mar del Plata.
fondo de saco conjuntival inferior, inyección conjuntival mixta Volumen 7, número 2, agosto-diciembre 2004 Penfigoide cocatrizal de mucosas / Alazard y col Al cabo de pocas semanas de tratamiento se logró una notable mejoría clínica, con menos molestias e irri-tación y disminución de la inyección conjuntival, asícomo resolución de sus úlceras orales y nasales.
DISCUSIÓN
Es una enfermedad crónica autoinmune, caracteri- zada por ampollas recurrentes o bullas de las membra-nas mucosas y la piel, con tendencia a la formación decicatriz3. Es más frecuente alrededor de los 65 años. Afec-ta 2 a 3 veces más a mujeres que a hombres. La cicatriza-ción puede ocurrir en mucosa oral, nasal, esofágica,uretral, vaginal y anal4.
Epidemiología
El penfigoide cicatrizal (PC) probablemente no es Figura 2. Corte histológico de mucosa conjuntival teñido
realmente tan raro como las tablas de incidencia publi- con hematoxilina-eosina a 16X que muestra separación del cadas indican. Estas suponen que la incidencia de PC está entre 1 cada 12.000 y 1 cada 60.000 pacientes oftal-mológicos. Pero estas cifras estiman la incidencia de PCrelativamente avanzado. El diagnóstico de este desor- brana basal conjuntival empleando radioinmunoana- den en sus fases tempranas es difícil y en la mayoría de los casos no se reconoce como PC hasta que ellos alcan- El penfigoide cicatrizal ocular (PCO) es claramente cen lo que nosotros podríamos categorizar como fase III una enfermedad autoinmune con predisposición de la enfermedad. Hay, por consiguiente, pacientes en genética y probablemente un desencadenante fase I y II aun no diagnosticados como PC1.
medioambiental que activa la enfermedad. Se ha infor- Muchas publicaciones dicen que el PC es una enfer- mado un aumento en la frecuencia de los HLA-DR4 y medad de personas ancianas, con una edad media en- HLA-Dqw3 en PCO de pacientes y familiares. Se ha tre 60 y 70 años, pero podemos afirmar que el PC puede determinado que el gen que proporciona susceptibili- empezar en la tercera década de vida.
dad a desarrollar PCO es el gen HLA-DQw76.
El desencadenante medioambiental que estimula al Histología
individuo genéticamente susceptible para desarrollar La muestra se debe tomar de mucosa no ocular, a fin PCO puede ser microbiano (sospechamos que esto es así para el PCO idiopático) o puede ser químico, como Histológicamente, las lesiones conjuntivales mues- en el caso del llamado droga-inducido o pseudo-PCO tran cicatrización, inflamación crónica, perivasculitis y que se desarrolla en algunos individuos expuestos a metaplasia pavimentosa epitelial; la participación de practolol o a una variedad limitada de medicamentos mastocitos en la inflamación es sorprendentemente oculares. Los pacientes con pseudo-PCO llevan el mis- mo gen de susceptibilidad (HLA-DQw7), pero los auto-antígenos en estas dos formas de PCO son diferentes. Se Patogénesis
ha identificado una proteína de 205-kd en la membrana Se produce por una interacción antígeno-anticuer- basal conjuntival y en la epidermis así como el antígeno po-complemento a nivel de la membrana basal epitelial.
del PCO idiopático y hemos encontrado pacientes con En todos estos pacientes se encuentran ANA en la mem- pseudo-PCO ligados a proteínas de 97 y 290 kd en con-juntiva y epidermis, y proteínas de 150, 290 y 400 kd endermis.
Tabla 1. Causas de cicatrización conjuntival.
Pueden encontrarse auto-anticuerpos cuando la en- fermedad está activa. El compromiso de la membrana basal epitelial por los autoanticuerpos pone en movi- miento un complejo impresionante de caracteres parti- cipantes. Los linfocitos T CD4 superan en número a los LTCD8 (supresor) en la población de células inflamatorias que se desarrollan en la sustancia propia de la conjuntiva. Las células plasmáticas, histiocitos, y mastocitos están presentes en gran cantidad, y varias citoquinas se elaboran en estas células7.
Volumen 7, número 2, agosto-diciembre 2004 Revista del Hospital Privado de Comunidad Recientemente ha sido demostrada la combinación del factor de crecimiento del tejido conectivo y el factortransformador del crecimiento8.
Sin embargo, el resultado de esto son el daño epitelial de la córnea, la conjuntiva, las glándulas de Meibomio,y el traumatismo por triquiasis que se desarrollan comoconsecuencia de la fibrosis subepitelial resultante.
DIAGNÓSTICO
Existen tres criterios diagnósticos: clínico, histopa- El diagnóstico temprano de PCO es sumamente im- portante, dada la historia natural de la enfermedad y laconfusión potencial en la diferenciación de otras cau-sas de conjuntivitis cicatrizal crónicas (tabla 1). El diag- Figura 3. Estadíos del penfigoide cicatrizal. A) Estadío I, mos-
trando 25% o menos de encogimiento del fornix conjuntival.
nóstico clínico requiere confirmación inmunohistoquí- B) Estadío II, mostrando 25% a 50% de encogimiento con-
mica (inmunoreactantes en la membrana basal epitelial) juntival. C) Estadío III que muestra encogimiento conjunti-
previa a la institución de la terapéutica.
val de aproximadamente 75%. El fornix inferior se halla casiborrado. El fornix superior poco profundo todavía está pre- Manifestaciones oculares
sente. D) Estadío IV, mostrando eliminación fornix conjunti-
El penfigoide cicatrizal ocular (PCO) es una enfer- medad generalmente bilateral. Los síntomas inicialesson similares a aquéllos de cualquier conjuntivitis cró- dos bacterianos y úlceras. Los factores que favorecen el nica e incluyen irritación, quemazón y epifora.
desarrollo de queratitis microbiana incluyen los Comienza como una conjuntivitis papilar con corticosteroides tópicos, lentes de contacto blandas, hiperemia conjuntival difusa. Luego se forman ampo- triquiasis, cirugía de córnea, lagoftalmos, y meibomitis.
llas conjuntivales que al romperse dejan úlceras y for- La neovascularización de la cornea puede desarrollar man seudomembranas. Tardíamente, debido a la infla- mación crónica, se produce fibrosis subepitelial y re-tracción conjuntival.
Curso de la enfermedad ocular
Una secreción mucopurulenta hace pensar en una El penfigoide cicatricial generalmente tiene un cur- blefaroconjuntivitis bacteriana complicada. El daño del so crónico, caracterizado por encogimiento progresivo epitelio corneal lleva a la sensación de cuerpo extraño, de la conjuntiva. En la fase final de esta enfermedad al fotofobia y disminución de la agudeza visual.
ojo le faltan las lágrimas y se han borrado los fórnices El simblefaron, bandas de fibrosis que pasan entre conjuntivales; se observa anquiloblefaron, y el párpado y la conjuntiva bulbar, compromete inicial- queratinización epitelial de la superficie ocular. Los mente el fornix inferior y se demuestra tempranamente episodios de actividad de la enfermedad aguda pueden tirando el párpado inferior hacia abajo y haciendo mi- interrumpir este curso progresivo crónico y pueden pro- ducir encogimiento rápido de la conjuntiva. La activi- El PCO puede asociarse con ojo seco. La fibrosis bajo el epitelio conjuntival puede causar la oclusión de losconductos lagrimales y glándulas accesorias, llevandoa una disminución de la secreción de lágrimas. La dis-minución de células productoras de mucina puede con-tribuir a un film lagrimal inestable. Las cicatricesconjuntivales generan lagoftalmos con pestañeo anor-mal y exposición, entropión, triquiasis y distriquiasis.
Todos estos factores pueden causar daño del epitelio dela superficie ocular.
Las bullas de córnea y conjuntiva han sido descriptas pero raramente se observan, quizás porque se rompenprontamente debido a la acción de pestañeo de los pár-pados. El daño del epitelio corneal se produce comoresultado del entropión con triquiasis, el lagoftalmos Figura 4. Penfigoide cicatrizal de mucosas en fase terminal
con pestañeo anormal y exposición, y una película donde observamos disminución de la hendidura palpebral y lagrimal inestable. Esto puede complicarse con infiltra- anquilobléfaron con derrame de la fluoresceína.
Penfigoide cocatrizal de mucosas / Alazard y col dad aguda de la enfermedad puede ser precipitada por TRATAMIENTO
procedimientos quirúrgicos, incluso la biopsia conjun- La queratocojuntivitis sicca se debe tratar agresiva- tival, la lisis del simblefaron, procedimientos de mente. Son necesarios lubricantes en ungüento sin oculoplástica en los párpados, y extracción de catarata.
preservantes aplicados a una frecuencia suficiente para Las manifestaciones agudas consisten en úlceras mantener una adecuada lubricación de la superficie y conjuntivales localizadas o difusas, hiperemia conjun- protección (cada 2 a 4 horas y a la hora de acostarse).
Lágrimas artificiales sin conservantes empleadas entreel ungüento. Retinoide en ungüento aplicado de forma Estadíos de la enfermedad
tópica (0,01% tretinoina) una o dos veces al día.
Al evaluar a un paciente con PCO debemos determi- La blefaritis crónica y meibomitis se tratan con hi- nar la magnitud del encogimiento conjuntival que ha giene vigorosa y doxiciclina 100 mg una o dos veces por tenido lugar. Las posiciones más útiles para el examen día por vía oral10. La expresión manual de glándulas de y fotografía incluyen mirada ascendente con el párpa- meibomio tapadas debe realizarse en el momento de do inferior retraído y mirar hacia abajo con el párpado cada evaluación. La colonización microbiana de las superior retraído. Los estadios de Mondino y Brown glándulas de meibomio por cualquier organismo, in- están basados en el porcentaje de encogimiento conjun- cluso Staphylococcus, se trata con agentes antimicrobia- nos tópicos o sistémicos apropiados. El tratamiento Los estadios de Tauber y Coworkers describen la inmunosupresor tópico se realiza con ciclosporina al 2% en combinación con glucocrticoides tópicos.
Fase 1. Penfigoide cicatrizal con conjuntivitis cica-
La quimioterapia para casos que son sumamente trizal, y áreas de estrías finas de fibrosis subepitelial, activos y rápidamente progresivos se empieza con pero sin evidencia de retracción de la conjuntiva.
prednisona 1 mg/kg y ciclofosfamida 2 mg/kg/día2.
Fase 2. Penfigoide cicatrizal con borramiento del
La dosis de ciclofosfamida se ajusta según la respuesta fornix y fibrosis subepitelial sin la formación de terapéutica, la respuesta de la médula ósea, y la toleran- cia a la droga. La prednisona se reduce gradualmente, Fase 3. La retracción conjuntival continúa y desa-
con una interrupción a días alternos que se dosifica por 8 a 12 semanas y reducción subsiguiente e interrupción Fase 4. La retracción progresiva de la conjuntiva
por 4 a 6 meses. Recomendamos mantener a los pacien- produce triquiasis, distriquiasis y queratopatía, con tes en quimioterapia por un mínimo de 1 año.
compromiso de glándulas de Meibomio y conductos Se usan dapsona y prednisona para casos que son lacrimales y la producción de un ojo totalmente seco.
menos activos y lentamente progresivos. La dosis dia-ria inicial de dapsona que debe emplearse es 1 mg/kg;la dosis máxima es 200 mg/día. Debemos seguir a nues- Figura 5. Foto anterior bajo Biomicroscopía donde se
Figura 6. Observamos la misma foto anterior pero bajo la
visualiza un pénfigoide cicatrizal de mucosas en fase termi- luz azul de la lámpara de hendidura.
nal con queratinización y sequedad de la superficie ocularasociada a anquilobléfaron y abundantes secreciones muco-sas, producto de la destrucción de las células caliciformes yobliteración del fórnix. En un intento reconstructivo de lacórnea se observa una queratoplastía penetrante limitadapor un halo blanquecino de cicatrización.
Volumen 7, número 2, agosto-diciembre 2004 Revista del Hospital Privado de Comunidad Tabla 2. Clasificación, manifestaciones, histología y tratamiento del penfigoide cicatrizal.
Clasificación
Clínica
Diagnóstico
Tratamiento
1. Pénfigo
vegetante
foliáceo
eritematoso
paraneoplásico
2. Penfigoide
membrana basal subepitelialAP: ampollas subepitelialesIF: patrón lineal 3. Pseudopenfigoide
IF: negativa o inespecíficadesencadenante AP: anatomopatología, IF: inmunofluorescencia
tros pacientes que están en tratamiento con dapsona BIBLIOGRAFÍA
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Source: http://www.hpc.org.ar/images/revista/348-v7n2p22.pdf