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Hepatotoxicidad por fármacos utilizados en el control de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados Raquel Camargo1, Raúl J. Andrade1, Mª Isabel Lucena21Unidad de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo Hospital Universitario “Virgen de la Victoria”. Facultad de Medicina. Málaga.
2Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario “Vírgen de la Victoria”. Facultad de Medicina. Málaga.
Correspondencia: Raúl J. Andrade. Unidad de Hepatología, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Bv. LouisPasteur 32, 29071-Málaga, España. Tfno.: +34 952 13 16 15; fax: +34 952 13 15 11.
E-mail: [email protected]. La incidencia de la obesidad y la de las enfermedades asociadas a ella, está aumentandode forma importante en nuestro país. Los pacientes obesos reciben una gran cantidad defármacos, no sólo para el tratamiento de la obesidad en sí misma, sino también para el tra-tamiento de sus complicaciones, y muchos de ellos, incluyendo antidiabéticos, hipolipe-miantes y antihipertensivos han sido involucrados ocasionalmente en reacciones hepa-totóxicas. La mayoría de las reacciones hepatotóxicas son idiosincrásicas, es decir, vin-culadas con factores dependientes del huésped, tanto genéticos como adquiridos, e im-predecibles en la práctica. El diagnóstico de hepatotoxicidad en el contexto de la obesi-dad implica, además, descartar otras hepatopatías asociadas a la misma como la esteato-hepatitis no alcohólica. En el presente artículo se realiza una revisión de las reacciones dehepatotoxicidad secundarias a fármacos utilizados para el tratamiento de la obesidad, asícomo aquellos utilizados para el tratamiento de la diabetes mellitus, la hipertensión y lahiperlipidemia, describiendo para cada clase las principales características clínicas y epi-demiológicas. Obesity and related disorders are an increasing health problem in Spain. Obese subjects are ex-posed to several drugs either for the treatment of overweight and its complications, most of whichincluding hypoglycaemiants, hypolipemiants and antihypertensive drugs, associated in some ca-ses with hepatotoxicity. The bulk of cases of hepatotoxicity is idiosyncratic, and is largely due tohost-dependent (genetic) and environmental factors. In addition, in the setting of obesity the diag-nosis of hepatotoxicity may be overlooked by the common occurrence of other underlying liver di-seases such as non-alcoholic steatohepatitis. In the present review, we describe the risk of hepa-totoxicity associated with therapies for the treatment of obesity and related disorders such as dia-betes, hypertension and hyperlipidaemia, focusing on their main clinical and epidemiologic cha-racteristics. La obesidad representa un problema de salud una incidencia 16 veces mayor de la inferida a par- mundial. Su prevalencia está en aumento, esti- tir de las comunicaciones espontáneas de reaccio- mándose que en EE.UU. será cercana al 33% en los nes adversas hepatotóxicas.10 Por otra parte, un es- próximos 20 años.1 Recientemente la Sociedad Es- tudio reciente señala a los medicamentos (inclui- pañola para el estudio de la Obesidad ha presenta- do el paracetamol) como causa de más del 50% de do los últimos datos de prevalencia de obesidad, los casos de fallo hepático agudo ingresados en 17 que afecta al 15,35% de la población española de entre 25 y 60 años (17,5% mujeres, 13,2% hombres).2 Las reacciones de hepatotoxicidad simulan en la Además de ser un problema en sí misma, la obe- práctica cualquier patrón clínico-patológico cono- sidad se asocia con frecuencia a otras comorbili- cido y cursan de forma variable, pudiendo produ- dades, tales como diabetes, hipertensión y/o hi- cir desde elevaciones subclínicas transitorias de perlipidemia. Por esta razón, los pacientes obesos transaminasas hasta fallo hepático fulminante. La habitualmente reciben múltiples fármacos, muchos lesión hepática puede ser de tipo hepatocelular, co- de ellos reconocidas hepatotoxinas idiosincrásicas.3 lestásico o mixto. La hepatitis aguda ictérica o anic- Hay que señalar, asimismo, que los sujetos con so- térica es la forma de presentación más frecuente brepeso también tienen una alta incidencia de he- (90% de los casos). Desde el punto de vista del me- patopatías relacionadas con la obesidad, como la canismo patogénico, la reacción hepatotóxica por esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica, reco- fármacos puede ser intrínseca o predecible (por nocidas entre las principales causas de derivación ejemplo, dosis supraterapeúticas de paracetamol) al especialista por hipertransaminasemia.4 Una rá- o idiosincrásica o inesperada; esta última puede ser, pida pérdida ponderal en un sujeto obeso con en- a su vez, metabólica o debida a un mecanismo in- fermedad hepática subyacente relacionada puede, munoalérgico (hipersensibilidad). La hepatotoxi- aunque excepcionalmente, precipitar una insufi- na idiosincrásica suele identificarse tras su comer- ciencia hepática. Todo ello tiene implicaciones de cialización, cuando un amplio sector de pacientes cara al diagnóstico diferencial de una lesión hepá- tica en el paciente obeso que toma múltiples fár- El diagnóstico se establece mediante una valora- ción secuencial (Fig. 1) siendo el requisito principalla sospecha clínica de hepatotoxicidad.12 El primer Importancia de las reacciones adversas
punto de dicha valoración consiste en el conoci- hepatotóxicas
miento del potencial hepatotóxico del fármaco y enla realización de una historia clínica completa en la El hígado es un órgano central en el metabolis- cual se incluye una historia farmacológica detallada mo de los fármacos y por ello especialmente sus- describiendo la relación temporal entre la adminis- ceptible a fenómenos de toxicidad química. La im- tración del fármaco o fármacos sospechoso y la apa- portancia de las reacciones adversas hepáticas se- rición del cuadro y la mejoría o desaparición del mis- cundarias a fármacos principalmente radica en su mo tras su suspensión. La recidiva del cuadro tras la potencial gravedad, no en vano es la causa más fre- readministración (accidental) del medicamento con- cuente de estrictas restricciones de uso y de retira- firma el diagnóstico de la reacción. Posteriormente, da de medicamentos del mercado farmacéutico.5-7 se deben descartar otras causas de daño hepático (Ta- La frecuencia de la hepatotoxicidad está aumen- bla 1). La realización de biopsia hepática sólo se in- tando en las últimas décadas. Más de 1.100 fárma- dica en casos en los que la etiología del cuadro no cos han sido implicados en reacciones hepatotóxi- está clara, en reacciones secundarias a fármacos de cas.8 Sin embargo, el diagnóstico sigue siendo difí- nueva comercialización con el fin de describir el ti- cil debido a la ausencia de marcadores específicos,9 po de lesión que producen y para obtener informa- y se calcula que menos de un 10% de los casos son ción pronóstica. Finalmente, existen varios métodos finalmente notificados a las agencias reguladoras.
o escalas diagnósticas de hepatotoxicidad que pro- Existe un único estudio prospectivo llevado a cabo porcionan un enfoque diagnóstico homogéneo y, en una región francesa en el cual se estima una in- usualmente, una categoría de probabilidad basada cidencia anual de 14 casos por cien mil habitantes, en una puntuación numérica, de las cuales la más Hepatotoxicidad por fármacos utilizados en el control de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados 19 noradrenalina. En ensayos clínicos controlados con placebo se ha comunicado un incremento detransaminasas y/o fosfatasa alcalina, nunca su-perior a tres veces el límite alto normal, y en un porcentaje similar o ligeramente superior al gru-po placebo.15,16 Orlistat actúa localmente en el tracto digestivo Datos de exposición y potencial hepatotóxico interfiriendo la absorción de grasas. Se han comu-nicado dos casos de lesión hepática idiosincrásicaaguda grave predominantemente citotóxica; un pa- ciente requirió transplante hepático17 y el otro fa-lleció.18 Aunque parece poco frecuente, se han co-municado otros casos más leves de hepatotoxici- Hepatotoxicidad por fármacos
hipolipemiantes
• Efecto de retirada (dechallenge)• Efecto de reexposición (rechallenge)• Hallazgos histológicos y patrón de lesión Se han descrito casos de hepatotoxicidad con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (esta- Figura 1. Abordaje diagnóstico secuencial de una sospecha de hepatoto-
tinas), con la niacina y más raramente con los fi- Las estatinas producen elevación asintomática ampliamente utilizada es la escala de CIOMS (Coun- de transaminasas en el 1-3% de los pacientes, ha- cil for International Organizations of Medical Sciences) bitualmente durante los 3 primeros meses de tra- que clasifica las reacciones en excluidas, improba- tamiento, en general de forma dependiente de la bles, posibles, probables y altamente probables.13,14 dosis y regresan a la normalidad tras la suspensióndel mismo.21 Con las estatinas se puede producir un Hepatotoxicidad de los fármacos
fenómeno de “adaptación” cuya base patogénica para el tratamiento de la obesidad
es desconocida, que comporta una mejoría de losparámetros de laboratorio a pesar de la continua- Los fármacos aprobados en España para el trata- ción del tratamiento. Es importante tener en cuen- miento de la obesidad son sibutramina y orlistat, ta esta posibilidad para no retirar de forma injusti- aunque existen otros de beneficio menos probado ficada un fármaco necesario.3 Se ha calculado que y/o con importantes efectos secundarios.
la frecuencia de hepatotoxicidad severa secunda- Sibutramina disminuye el apetito o incrementa ria a estos fármacos es de 0,2 por 100.000 exposi- la saciedad. Se comercializó en 1997 como agen- ciones.22 El patrón de lesión hepática se muestra en te inhibidor de la recaptación de serotonina y la Tabla 2. Usualmente se recomienda monitori- Tabla 1. Exclusión de causas alternativas de lesión hepática en una sospecha de hepatotoxicidad
Test/datos clínicos
Enfermedad
Serología viral: IgM VHA, CMV y VEB; IgM anti-HBc; anti-VHC, RNA-VHC Serología bacteriana: salmonella, campylobacter, listeria, coxiella Autoinmunidad: ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM1.
Hipotensión, shock, insuficiencia cardíaca Tabla 2. Expresión de hepatotoxicidad asociada a hipolipemiantes
Fármaco
Patrón de lesión hepática, implicación
Hepatocelular. Retirado por rabdomiolisis Hepatitis aguda, colestásica, fallo hepático agudo Hepatitis aguda, colestásica, fallo hepático agudo Hepatitis aguda, ductopenia, hepatitis autoinmune Necrosis hepática, colestasis centrolobular, fallo hepático agudo zación de las enzimas hepáticas durante el trata- secundarios a fenofibrato.23 Estos medicamentos miento, pero dado que la mayoría de los casos de imputabilidad de lesión hepática a un fármaco(RAH) son de tipo idiosincrásico estos controles Hepatotoxicidad por fármacos
no parecen ser coste-eficaces.23 No está claro si pue- antihipertensivos
de existir toxicidad cruzada entre estatinas. En unpaciente con historia de toxicidad por simvastati- Las lesiones hepáticas más comunes asociadas al na, se pudo introducir con éxito atorvastatina, pe- uso de fármacos antihipertensivos se muestran en ro se produjo un empeoramiento de la función he- la Tabla 3. La monitorización de enzimas hepáti- pática con pravastatina.24 La presencia de hepato- cas parece estar justificada para labetalol y metil- patía crónica no parece incrementar el riesgo de le- dopa, por el mayor riesgo de producir hepatotoxi- sión por estos fármacos,25 ya que en un estudio lle- cidad de estos compuestos.28 Esta última —un an- vado a cabo en pacientes con estatohepatitis no al- tihipertensivo que se utiliza fundamentalmente en cohólica e hiperlipemia en tratamiento con diver- el tratamiento de la hipertensión arterial durante sas estatinas, no ocurrieron elevaciones del perfil la gestación— puede producir un incremento de hepático con una frecuencia mayor que en el gru- transaminasas hasta en el 10-30% de las exposicio- po control que no recibió tratamiento.26 nes, hepatitis aguda en menos del 1% y más rara- El ácido nicotínico (niacina), aunque muy eficaz mente se ha relacionado con la aparición de hepa- como hipolipemiante, causa aumentos leves y tran- titis crónica, cirrosis, colestasis, esteatosis y hepa- sitorios de transaminasas en ocasiones asociado a titis granulomatosa. El mecanismo parece ser in- alteraciones de la coagulación. Se han descrito ca- sos de hepatitis aguda y casos de lesión hepática en La hidralazina puede producir una lesión hepa- relación con la dosis recibida (dosis mayores de 3 tocelular por un mecanismo de idiosincrasia in- gramos), con comienzo a las semanas o meses del munoalérgica y raramente se han descrito casos de inicio del tratamiento, en más de un tercio de los pacientes tratados con la forma cristalina del fár- En general, tanto los antagonistas del calcio co- maco. También se han descrito casos de hepatoto- mo los betabloqueantes tienen un bajo potencial xicidad idiosincrásica secundaria a preparados deliberación retardada.27 Es importante reseñar que Tabla 3. Expresión de hepatotoxicidad asociada a antihipertensivos
está contraindicado en pacientes con enfermedad Fármaco
Patrón de lesión hepática
El efecto adverso más temido de los fibratos es la miopatía, cuyo riesgo se ve incrementado cuando se combina con las estatinas. Se han descrito casos de lesión hepatocelular inducida por genfibrozilo y casos de hepatitis aguda y crónica y ductopenia Hepatotoxicidad por fármacos utilizados en el control de la obesidad y trastornos metabólicos relacionados 21 hepatotóxico.28 Incluso, actualmente, se cree que Dentro del grupo de antidiabéticos orales tanto la esteatohepatitis que previamente se relacionaba la acarbosa, las sulfonilureas, la metformina como con los antagonistas del calcio pueda ser realmen- los de última generación, las tiazolidindionas, han te una mera coincidencia, reflejando la relación ce- sido implicados en casos de hepatotoxicidad28 (Ta- rrada entre esta enfermedad hepática y el síndro- me de resistencia a la insulina, del que la hiperten- La acarbosa es un fármaco que actúa mediante sión es un componente.30 Una excepción es el la- la inhibición competitiva de la alfa-glucosidasa in- betalol, el cual se ha relacionado con la aparición testinal, disminuyendo así la absorción de los hi- de hepatitis aguda severa, incluyendo casos de ne- dratos de carbono. Este agente ha sido relaciona- crosis hepática masiva.31 En consecuencia, si se de- do con el desarrollo de hepatotoxicidad tanto in- tecta una elevación de transaminasas durante el tra- trínseca o dosis dependiente (mayor de 100 tamiento con este compuesto debe procederse a la mg/día), como idiosincrásica de carácter metabó- lico, cuyo tipo de lesión más frecuente es el hepa- Los inhibidores de la enzima convertidora de an- tocelular. La acarbosa puede inducir una hepatitis giotensina (IECA), captopril, enalapril, lisinopril y aguda o crónica y parece tener un período de la- fosinopril, pueden producir colestasis, hepatitis co- tencia largo entre el comienzo de su administra- lestásica y más raramente lesión hepatocelular.32 ción y la aparición de la reacción adversa, nor- Dichas alteraciones pueden acompañarse de datos malmente meses. La mayoría de los casos se han de hipersensibilidad. El período de latencia medio entre el inicio del tratamiento y la aparición del da- Las sulfonilureas son antidiabéticos orales am- ño hepático es de 14 semanas (1 semana-1 año). Se pliamente utilizados en el tratamiento de la diabe- ha sugerido la existencia de reactividad cruzada en- tes mellitus tipo 2. Al inicio de la comercialización tre distintos IECA (captopril y enalapril), aunque de estas sustancias, dos fármacos de este grupo fue- este hallazgo está pendiente de confirmación.32 ron retirados del mercado debido a la aparición de Los inhibidores de los receptores de la angioten- hepatotoxicidad, la carbutamida y la metahexami- sina II han sido relacionados con reacciones ad- da.39,40 Posteriormente también aparecieron casos versas hepatotóxicas tanto de tipo colestásico co- de hepatotoxicidad colestásica inducida tanto por mo hepatocelular, esta última más frecuente y cu- clorpropamida41 —cuya incidencia se redujo con la yo mecanismo patogénico parece corresponder a disminución de las dosis utilizadas— como por gli- idiosincrasia metabólica. Irbesartán se ha relacio- benclamida o tolbutamida. También se ha descri- nado con la aparición de hepatitis aguda, cande- to la aparición de lesión hepática crónica secunda- sartán puede ocasionar elevación transitoria de ria a tolazamida42 y hepatitis aguda producida por transaminasas o daño hepatocelular y el losartán gliclazida43 y glimepirida. En general, parece que la puede producir lesión hepatocelular.33 Es impor- hepatotoxicidad por sulfonilureas responde a un tante señalar que el tasosartán, un fármaco de este mecanismo idiosincrásico inmunoalérgico que po- grupo con una estructura química similar fue reti- dría estar relacionado con el radical del anillo de rado en la fase de desarrollo debido a su alto po- benceno de la estructura química de estos fárma- Tabla 4. Expresión de hepatotoxicidad asociada a antidiabéticos orales
Hepatotoxicidad por fármacos antidiabéticos
Fármaco
Patrón de lesión hepática
La diabetes tipo 2 es una complicación bien re- conocida de la obesidad, y se asocia a esteatohe- patitis no alcohólica, reflejando que la resistencia a la insulina está íntimamente relacionada con es- te tipo de lesión hepática.34 Puede ser difícil dife- renciar la lesión hepática producida por la medi- Necrosis hepática, fallo hepático agudo cación antidiabética de la relacionada con dicha es- cos. En un estudio reciente retrospectivo se ha es- Hepatotoxicidad por productos
timado una incidencia de lesión hepática signifi- de herboristería
cativa —incluyendo fallo hepático— de 0,08 por1.000 persona-año.44 Los productos de herboristería, considerados muy La metformina es una biguanida cuyo efecto ad- frecuentemente como remedios “naturales” y utili- verso más temido es la acidosis láctica. Dado que no zados ocasionalmente en el control de la obesidad no sufre aparentemente biotransformación hepática, pa- están exentos de efecto biológico y, por tanto, pueden rece tener un bajo riesgo hepatotóxico, habiéndose ser tóxicos, aunque en la mayoría de las ocasiones su descrito 4 casos, 3 de hepatitis aguda colestásica idio- efecto no ha sido contrastado ni documentado. Ade- más estos productos suelen clasificarse como suple- Dentro de los fármacos pertenecientes al grupo mentos dietéticos por lo que quedan al margen de las de antidiabéticos orales merecen una mención es- exigencias de seguridad que las autoridades regula- pecial las tiazolidindionas, indicadas no sólo en doras aplican a los fármacos convencionales.52 Lejos el tratamiento de la diabetes tipo 2, sino también de ser seguros, los remedios herbales comportan un en evaluación actualmente en el tratamiento de riesgo de toxicidad hepática, en algunos casos tan gra- la esteatohepatitis.46 La primera sustancia comer- ve que conlleva la muerte. Un ejemplo de ello lo cons- cializada de este grupo terapéutico, la troglitazo- tituye el germander53 (Teucrium chamaedrys), comer- na, se retiró del mercado debido a reacciones de cializado en Francia como adyuvante para perder pe- hepatotoxicidad grave, muchas de ellas con re- so en 1986, y retirado en 1992 tras la comunicación sultado de muerte y transplante hepático. En los de 30 casos de hepatotoxicidad, alguno de los cuales estudios previos a la comercialización se obser- evolucionó a cirrosis y a hepatitis fulminante. Tam- varon elevaciones significativas de las transami- bién se ha comunicado recientemente un caso en Es- nasas en un 1,9% de los sujetos y 2 casos de hepa- paña.54 Un derivado de plantas de la especie Ephedra, titis aguda en 2.500 pacientes tratados.47 Este fár- ma-huang, comercializado con igual indicación, se ha maco provocó una lesión hepática grave con pre- asociado también a lesión hepática. Su constituyen- dominio en mujeres y en obesos, lo que puede re- te activo es la efedrina, que puede provocar hepatitis flejar el fenotipo del paciente típico con diabetes tipo 2.28 Las lesiones más frecuentemente descri-tas son de tipo hepatocelular o mixto producidosfundamentalmente por un mecanismo de idio- Bibliografía
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Source: http://globesidad.com.ar/contenido/noticias/2006/5/HepatoxicidadPorFarmacosEnLaObesidad.pdf