Svif061 s04-07 håkan karlsson.indd 4.indd

S V E N S K I D R O T T S F O R S K N I N G 1 - 2 0 0 6 Insulinsignalering och socker-
upptag i skelettmuskel med för-
sämrad insulinkänslighet
Personer med typ 2 diabetes karaktäriseras av en reducerad känslighet för hormonet insulin och
har därför ett försämrat upptag av socker i skelettmusklerna. Vilka cellulära mekanismer ligger
bakom detta, och hur påverkas insulinresponsen av läkemedelsbehandling och av fysisk träning?
av socker i dessa vävnader. I början av relaterade till fetma stiger dramatiskt i tens med att frisätta mer insulin, vilket beror till stor del på förändrade lev- tillgänglighet på kost som är rik på HÅKAN K. R. KARLSSON
kors fysiska aktivitet blir lägre. Fetma fett) blir än mer resistenta mot insuli- nets effekter. Detta resulterar slutligen visas av att andelen överviktiga barn är i alltför höga sockerkoncentrationer valt att studera orsakerna till insulinre- av en för hög koncentration av socker i sistens i skelettmuskel. Insulinets främ- trolleras huvudsakligen av hormonerna upptaget av socker till muskelcellerna. binder till en specifik receptor på ytan socker i främst muskel- och fettvävnad. transportörer), befinner sig inne i cellen Insulinet signalerar även till levern att vesiklar förflyttas till cellmembranet signalerar till levern att öka sockerpro- bild av de olika steg som är involverade med typ 2 diabetes. I de allra flesta fall i signaleringen som leder till förflytt- som binder till insulinreceptorn startar tionen av socker från levern kan därför signalen. Insulinreceptorsubstraten också en nedsatt känslighet för insulin, vilket leder till ett försämrat upptag S V E N S K I D R O T T S F O R S K N I N G 1 - 2 0 0 6 MetoderVi har främst studerat de initiala stegen Figur 1. Mekanismen för balansering av blodsockernivån. Höga sockerkoncentrationer i
cirkulationen triggar bukspottkörteln att frisätta hormonet insulin. Frisättning av insulin leder till
ett ökat (+) sockerupptag i skelettmuskel och fettvävnad, och en minskad (-) sockerproduktion från
levern. Låga sockernivåer leder till att glukagon frisätts och därmed ökar (+) sockerproduktionen
av fosforylering och aktivitet hos olika från levern.
(DeFronzo et al, 1979), vilket är en sockerlösning infunderas för att mäta Muskelbiopsier tas i lårmuskeln, vastus lateralis, före och efter insulininfusio- nen för att få ett basalt och ett insu- AS160 – en länk mellan insulinsigna-
lering och förflyttning av GLUT4
Figur 2. Principen för insulininducerat sockerupptag i skelettmuskel. Insulin binder till insulin-
receptorn (1), varvid en signaleringskaskad startas inne i muskelcellen (2). Intracellulära mem-
branomslutna vesiklar som innehåller GLUT4 förflyttas till plasmamembranet vid cellytan (3), där
slutligen GLUT4 integreras i ytmembranet (4) och kan transportera socker in i muskelcellen (5).
stort frågetecken är hur själva länken mellan signaleringen och förflyttningen identifierat ett nytt protein, AS160 (Akt av Akt vid insulinstimulering i fettceller (Kane et al, 2002). När detta protein uttrycktes i en form där flera fosfory- fettcellerna (Sano et al, 2003). AS160 aktiverande för Rab-proteiner. Vissa av flyttning av intracellulära vesiklar, och Figur 3. Insulinsignalering i skelettmuskel. Förenklad skiss över flera av de proteiner som är
involverade i den signalväg som induceras av insulin och som leder till ett ökat sockerupptag i
skelettmuskel. En mer detaljerad beskrivning återges i texten.
del av länken mellan insulinsignalering S V E N S K I D R O T T S F O R S K N I N G 1 - 2 0 0 6 och förflyttning av GLUT4-vesiklar.
ner (Karlsson et al, 2005b). Vi kunde AS160. För att Akt ska aktiveras krävs Figur 4. Basal och insulinstimulerad fosforylering av AS160 i skelettmuskel från kontrollper-
soner och patienter med typ 2 diabetes. Bilden visar en representativ immunoblot. Vita staplar
= basal, svarta staplar = insulinstimulering. Figuren visar medelvärden ± SE för basal (n=6 kontroll,
och n=9 typ 2 diabetes) och insulinstimulering (n=8 kontroll, och n=9 typ 2 diabetes). *P<0.05 (data
från (Karlsson et al, 2005b)).
att metformin utgör sin största effekt cerad med ca 50% hos typ 2 diabetiker genom att öka insulinkänsligheten i levern. Rosiglitazone tillhör en ny typ hade någon signifikant förändring av isome proliferator-activated receptor-γ faktor som är involverad i uttrycket av ett flertal proteiner som deltar i cellens tes vara en del av förklaringen till den signaleringssteg som utgör insulinsigna- i fettceller men finns även uttryckt i inducerade muskelkontraktioner in vitro i skelettmuskel från råtta (Bruss et den tredje gruppen fick placebo. Stu- al, 2005). Detta är intressant eftersom dien var designad som ”dubbelblind”, ljus över hur länken mellan signalering nativ förklaring kan vara en effekt på fortsatt forskning krävs för att kunna av fria fettsyror i blodet var reducerad träningsövning av typ ”benspark” med med ca 50% under insulinstimulering Behandling av typ 2 diabetes – läkeme- förblev i vila. Lårmuskelbiopsier togs före respektive clamp-tillfälle och från typ 2 diabetiker, före och efter behand- ling med två olika läkemedelspreparat, teknik i denna studie kunde det direkta taget. En annan potentiell förklaring metformin och rosiglitazone (Karlsson et al, 2005a). Metformin har använts rosiglitazone hade ett förbättrat, 32% dessutom utfört träningsrutinen var det oförändrat i samtliga grupper efter S V E N S K I D R O T T S F O R S K N I N G 1 - 2 0 0 6 socker i skelettmuskel. Det är av stort mer förbättringar i dessa steg vid olika Idrottsforskning för finansiellt stöd Figur 5. Behandling med rosiglitazone eller träning ökar glukosupptaget i skelettmuskel
oberoende av förbättrad insulinsignalering. En möjlig hypotes är att komponenter involverade
i GLUT4-förflyttning och/eller fusion med membranet vid cellytan påverkas och leder till förbättrat
Bruss, M. D., Arias, E. B., Lienhard, G. E. and
sockerupptag.
Cartee, G. D. Increased phosphorylation of
Akt Substrate of 160 kDa (AS160) in rat skele- tal muscle in response to insulin or contractile activity. 2005; Diabetes 54(1):41-50 DeFronzo, R. A., Tobin, J. D. and Andres,
R. Glucose clamp technique: a method for
quantifying insulin secretion and resistance. 1979; Am J Physiol Endocrinol Metab 237(3): Kane, S., Sano, H., Liu, S. C. H., Asara, J. M.,
Lane, W. S., Garner, C. C. and Lienhard, G. E.
A method to identify serine kinase substrates. Akt phosphorylates a novel adipocyte protein with a Rab GTPase-Activating Protein (GAP) kroniskt hjärtfel (Kemppainen et al, domain. 2002; J Biol Chem 277(25):22115- inte förekommit några förändringar i dessa steg i insulinsignaleringskaskaden Karlsson, H. K.R., Hällsten, K., Björnholm,
M., Tsuchida, H., Chibalin, A. V., Virtanen,
i någon utav de två grupperna jämfört K. A., Heinonen, O. J., Lönnqvist, F., Nuutila,
före och efter fem-månadersperioden. I P. and Zierath, J. R. Effects of metformin and
rosiglitazone treatment on insulin signaling beskriven, kunde vi alltså observera ett and glucose uptake in patients with newly controlled study. 2005a; Diabetes 54(5):1459- förbättrad insulinsignalering i skelett- Karlsson, H. K.R., Zierath, J. R., Kane, S.,
Krook, A., Lienhard, G. E. and Wallberg-Hen-
riksson, H. Insulin-stimulated phosphorylation
of the Akt substrate AS160 is impaired in skeletal muscle of Type 2 diabetic subjects. avhandlingsarbete är att vi för första Kemppainen, J., Tsuchida, H., Stolen, K.,
både styrke- och uthållighetsträning, Karlsson, H., Björnholm, M., Heinonen, O.
J., Nuutila, P., Krook, A., Knuuti, J. and Zie-
tes. AS160 är ett nyligen identifierat rath, J. R. Insulin signalling and resistance in
protein, som är väldigt intressant för patients with chronic heart failure. 2003; J eller löpband. Träningsintensiteten vid Sano, H., Kane, S., Sano, E., Miinea, C. P.,
Asara, J. M., Lane, W. S., Garner, C. W. and
uthållighetsträningen ökades successivt Lienhard, G. E. Insulin-stimulated phospho-
ytmembran. Mycket arbete återstår för rylation of a Rab GTPase-activating protein regulates GLUT4 translocation. 2003; J Biol flyttningen, bland annat att identifiera AS160. I våra studier där effekterna av behandling med läkemedel eller träning von Eulers väg 4, plan 4 här återstår ytterligare studier för att

Source: http://www.gih.se/Documents/CIF/Tidningen/2006/1_2006/SVIF061%20s04-07.pdf