Pharmacologie_chap3

Chapitre 3 : Transmissions cholinergiques
1. L’acétylcholine, 1er médiateur identifié
Produit s’opposant à la stimulation nerveuse Nicotine isolée en 1828 Atropine purifiée en 1883 Curares : bloque la stimulation des muscles squelettiques Muscarine et nicotine miment la stimulation des nerfs p∑ et des nerfs moteurs Agonistes Dale (1914) découvre les récepteurs canaux nicotiniques (sur les muscles squelettiques et sur les ganglions ∑ et p∑) et les récepteurs muscariniques RCPG(sur les organes innervés par les fibres p∑). 2. Diversité des récepteurs et des effets cholinergiques

2.1. Les récepteurs et les effets muscariniques
o M1, M3, M5 Gq PLCβ activée IP3 + DAG Ca2+ + PKC activée o M2, M4 Gi AC inactivée AMPc PKA non activée 2.1.1. Localisation
Sur toutes les cellules innervées par les nerfs p∑ (nerf vague, cœur, bronches, poumons, appareil digestif, génital et urinaire), sur les muscles lisses et sur le système vasculaire. 2.1.2. Effets neuronaux

calciques peu phosphorylés influx Ca2+ exocytose 2.1.3. Effets sur les muscles lisses
non relaxé des cellules musculaires lisses contraction des cellules musculaires lisses 2.1.4. Effets sur l’endothélium et les muscles lisses vasculaires
NO GC activée GMPc PKG MLCP activée vasodilatation 2.1.5. Effets sur les glandes sécrétrices
M3 Gq PLCβ activée IP3 Ca2+-calmoduline sécrétion 2.1.6. Effets sur l’estomac
2.1.7. Effets sur le rythme cardiaque
de la pente de dépolarisation diastolique 2.1.8. Effets sur la force de contraction cardiaque
M2 Gi AC inactivée AMPc PKA non active canaux calciques non activés Ca2+ de la force contractile = effet inotrope négatif 2.2. Les récepteurs et effets nicotiniques
ouverture des canaux Ca2+ Ca2+ exocytose des neuromédiateurs 3. Les agonistes des R cholinergiques
3.1. Agonistes cholinergiques non-sélectifs et agonistes muscariniques
o Acétylcholine, Miochole® réservé à l’usage hospitalier rapide en chirurgie ophtalmique (contraction du sphincter de l’iris, pupille) + effet de cycloplégie (paralysie des muscles ciliaires de l'œil, soit volontaire, pour examiner l'oeil, soit opératoire, due à l'administration d'un médicament) o De nombreux analogues non hydrolysables de l’ACh o Métacholine, Carbachol (stimulation non sélective des RN et des RM) et Béthanechol o Plusieurs alcaloides : la Muscarine, la Pilocarpine et l’Arécoline o Alcaloides aux propriétés principalement muscariniques 3.2. Agonistes des récepteurs nicotiniques (RN) musculaires curarisants
Blocage sur les RN de la plaque motrice par : o Antagoniste (curares) o Agoniste en forte quantité, stimulation des RN squelettiques ou des ganglions de réponse physiologique blocage dans un état contracté o Suxamethonium ou Succinylcholine, Célorucine® 3.3. Agonistes des RN neuronaux, stimulants ganglionnaires et
ganglioplégiques
La nicotine a un effet principalement ganglioplégique (qui paralyse les ganglions nerveux) et est utilisé dans la désintoxication tabagique, Nicopatch®, Nicotinell®, Niquitin®, Nicogum®. Dernière molécule sortie pour le sevrage tabagique : Varenicline, Champix®, agoniste partiel des RN (effet agoniste ouverture des canaux sodiques, de la stimulation des RN de la nicotine provenant du tabac) Cette molécule est 2 fois plus efficace que le Bupropion, Zyban® 3.4. Agonistes utilisés comme antihelminthique
Pyrantel, Combantin®, Helmintex® et Morantel 4. Autres possibilités d’augmentation des transmissions cholinergiques
4.1. Par augmentation de la libération d’ACh
Cisaprid, Préoulsid® stimulent la libération d’ACh à partir du plexus myentérique par effet agoniste du R sérotoninergique 5HT-4 et agoniste partiel 5HT-3 péristaltique oesophagienne et du tonus gastrique et intestinal. Toutefois, ils peuvent entraîner des effets cardiaques rares mais graves et sont donc uniquement utilisés en milieu hospitalier pour traiter : la gastroparésie chronique (ralentissement des mouvements de l’estomac associé à une baisse de leur amplitude) chez l’adulte et le reflux gastro-oesophagien chez l’enfant (effets secondaires cardiaque). 4.2. Par inhibition des acétylcholinestérases (AChE)
o Responsables d’effets muscariniques et nicotiniques centraux et ou périphériques en fonction de leur aptitude à passer la barrière hémato-encéphalique. o Acétylation transitoire de l’enzyme dans le site estérasique o Organophosphorés : fixation du phosphate sur le site estérasique, phosphorylation de l’AChE blocage de l’enzyme (inhibiteur irréversible). Les inhibiteurs irréversibles de l’AchE sont des composés organophosphorés toxiques : o Ethiocopate (phospholine-Lodide ®) utilisé comme collyre antiglaucomateux (c’est- à-dire en cas d’augmentation de la pression intraoculaire qui est régie par le volume de liquide intraoculaire) o Malathion (Prioderm®, Para-plus ®) qui est pédiculicide o Sarin, soman et tabun sont des gaz de combat. Ils provoquent une paralysie qui touche le diaphragme (mort par asphyxie) ainsi qu’une hyperstimulation des récepteurs
muscariniques qui freinent le cœur entraînant une mauvaise oxygénation et donc la mort.
La pralidoxime est un contre poison. Elle vient se complexer au phosphate sur le site
cationique. Cela va permettre la rupture de la liaison entre le phosphate et l’O de l’enzyme qui
va de nouveau pouvoir dégrader l’Ach
Les autres inhibiteurs de l’AchE sont des inhibiteurs réversibles c’est-à-dire qui se fixent pendant un temps court sur l’AchE avec un effet compétitif vis-à-vis de l’Ach. Applications : o Maladie d’Alzheimer : dorézépil (Aricept®), galantamine (Reminyl®), rivastigmine (Exelon®), la tacrine (ex Cognex®) qui n’est plus commercialisée. Ce sont les inhibiteurs d’AchE les plus vendus. o Troubles dyspeptiques : éseridine dérivée de l’ésérine (ou physostigmine) o Traitement symptomatique de la myasthénie (déficit musculaire, origine génétique des pathologies) et de l’atonie intestinale : ambénonium (Mytelase®), néostigmine (Prostigmine®), pyridostigmine (Mestinon®) 5. Les antagonistes muscariniques
Les antagonistes des récepteurs muscariniques, en se limitant strictement à leurs effets périphériques, peuvent être qualifiés de parasympatholytiques directs. 5.1. Antagonistes non sélectifs des divers récepteurs muscariniques
5.1.1. Atropine : extraite de la belladone, a une toxicité centrale.
C’est un médicament d’urgence, symptomatique utilisée pour/comme : o Anesthésies, réanimations o Intoxications par les anticholinestérasiques (en injection SC ou IV) (Atropine® ou o Traiter un malaise vagal o Antispasmodique (en association avec Diarsed®) o Diminuer les sécrétions le long du TD o Mydriatique (en collyre : Sulfate d’atropine®) o Cycloplégie (paralysie de l’accomodation de l’œil). La dose classique est de 0,5 à 1mg. Si on augmente la dose on provoque des effets secondaires périphériques et centraux : tachycardie, risques de glaucome, épaississement des sécrétions bronchiques,… 5mg 5.1.2. Scopolamine : alcaloïde voisin de l’atropine, isolée de la Datura
o En injection : Scopolamine®, Scoburen® sont des antispasmodiques des muscles o Soins palliatifs (râle agonique) o En dispositifs transdermiques : Scopoderm® qui est un antiémétique et antinaupathique (mal des transports) Cette molécule est sensée avoir moins d’effets centraux. 5.1.3. Antagonistes à intérêt périphérique
Analogues de l’atropine ou de la scopolamine comportant une amine quaternaire o ipratropium (Atrovent®), en association avec le salbutamol (Combivent®) et le fénotérol (Bronchodual®). Bronchodilatateur. o L’oxitropium (Tersigat®) : bronchodilatateur o Le tiotropium (Spiriva®) est un dérivé d’ammonium IV de la scopolamine sélectif des récepteurs M2/M3 (cf. récepteurs M2 présynaptiques : les antagonistes M2 s’opposent à l’inhibition de la sécrétion d’Ach). Efficacité controversée. D’autres antagonistes muscariniques sont utilisés en thérapeutique comme spasmolytiques (antispasmodiques) intestinaux et utérins : o Tiémonium (Viscéralgine®) o Phloroglucinol (Spasfon®), qualifié de non atropinique, pouvant donc être administré 5.1.4. Antagonistes d’intérêt central
Antiparkinsoniens (actifs surtout sur les tremblements, faiblement sur l’hypertonie et inactifs sur l’akinésie) Bipéridine, Akinéton® Trihexyphéridyle, Antare®, Parkinare®, Trihexy® 5.2. Antagonistes sélectifs d’un type de récepteurs muscariniques
o Sélectifs M1 : pirenzépine, anti-ulcéreux : ↓ sécrétion HCl dans l’estomac (ago M1 o Sélectifs M3 : HHSiD (hexahydro-sila-difénidol) : pourrait traiter l’hypertonie o Sélectifs M4 : tropicamide : collyre mydriatique 6. Les antagonistes nicotiniques
Il faut distinguer les antagonistes des récepteurs musculaires et neuronaux dont les applications thérapeutiques, rares, sont très différentes. 6.1. Antagonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curares non
dépolarisants
La famille du curare se fixe sur le rec. Nicotinique post-syn de façon compétitive de l’Ach paralysie des muscles des membres puis ceux respiratoires. o Synthèse d’analogues utilisés comme relaxants musculaires facilitant les interventions chirurgicales : atracurium (Tracrium®), citracurium (Nimbex®),… o α-bungarotoxine : outil pharmacologique, bloque uniquement les rec. Nicotiniques 6.2. Antagonistes des récepteurs nicotiniques neuronaux :
ganglioplégiques d’emblée

L’Hexaméthonium : peu d’affinité pour les rec. nicotiniques de la plaque motrice et pour les
rec. muscariniques,
développement d’anesthésiques et d’antihypertenseurs (cf encart 11.2 294) Mais présente beaucoup d’effets secondaires à la fois sympathiques et parasympathiques. Intérêt des ganglioplégiques : Peuvent aider à définir le site d’action d’un nouveau médicament : Ex : Si l’innervation d’un organe cible périphérique est majoritairement sympathique, un blocage des ganglions diminue cet effet de manière importante mais le blocage parasympathique est négligeable prédominant. Au niveau des vaisseaux,.une utilisation de ganglioplégiques entraîne une vasodilatation, preuve de l’existence à l’état basal d’un tonus prédominant sympathique responsable d’une vasoconstriction (effet de NA et adrénaline sur rec α-adrénergiques) Au niveau du cœur la voie parasympathique est dominante. La réponse aux ganglioplégiques est une tachycardie par suppression de la bradycardie muscarinique majoritaire 7. Autres possibilités de diminution de transmission cholinergique
Les molécules concernées, en se limitant strictement à leurs effets périphériques, peuvent être qualifiés de parasympatholytiques indirects. Les toxines de Clostridium botulinum, bactérie anaérobie responsable du botulisme, inhibent
la libération d’Ach par les terminaisons neuromusculaires
Ce sont des endopeptidases qui dégradent les protéines SNARE des vésicules de sécrétion contenant l’Ach empèche la fusion des vésicules avec la membrane plasmique L’acétylcholine, 1er médiateur identifié . 1 Diversité des récepteurs et des effets cholinergiques. 1 Les récepteurs et les effets muscariniques . 1 Effets sur l’endothélium et les muscles lisses vasculaires. 2 Effets sur les glandes sécrétrices . 2 Effets sur la force de contraction cardiaque. 2 Les récepteurs et effets nicotiniques. 2 Agonistes cholinergiques non-sélectifs et agonistes muscariniques . 3 Agonistes des récepteurs nicotiniques (RN) musculaires curarisants . 3 Agonistes des RN neuronaux, stimulants ganglionnaires et ganglioplégiques. 3 Agonistes utilisés comme antihelminthique . 3 Autres possibilités d’augmentation des transmissions cholinergiques. 4 Par augmentation de la libération d’ACh . 4 Par inhibition des acétylcholinestérases (AChE) . 4 Antagonistes non sélectifs des divers récepteurs muscariniques . 5 Atropine : extraite de la belladone, a une toxicité centrale. . 5 Scopolamine : alcaloïde voisin de l’atropine, isolée de la Datura . 5 Antagonistes à intérêt périphérique . 5 Antagonistes sélectifs d’un type de récepteurs muscariniques. 6 Antagonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curares non dépolarisants. 6 Antagonistes des récepteurs nicotiniques neuronaux : ganglioplégiques d’emblée . 6 Autres possibilités de diminution de transmission cholinergique . 6

Source: http://f.wernette.free.fr/petronie/Pharmacologie/2008/Pharmacologie_chap3.pdf