Cnci.parisdescartes.fr

La stimulation cardiaque dans la prévention
des syncopes chez les patients avec syncope
vaso-vagale récidivante sévère
Deuxième Vasovagal Pacemaker Study (VPS II)
Essai randomisé
neurogénique représente un problèmefréquent pour lequel on ne disposed’aucun traitement médicamenteux vraiment efficace. Dans la mesure où lesépisodes de syncope vaso-vagale sont souventassociés à une bradycardie, la stimulationcardiaque a été proposée comme traitementéventue.l Après que quelques études de suivinon contrôlées eurent rapporté un effetbénéfique,1,2 la stimulation cardiaque a étéévaluée dans trois petits essais contrôlés.3-5Ces derniers ont démontré une réduction derisque de rechute par la stimulation. Cependant,dans ces trois études, le traitement n’était pasadministré en aveugle, si bien que les patientset leurs médecins savaient qui avait étéappareillé. Il est donc possible que le bénéficeobtenu par la stimulation ait été dû, en partie,à un effet psychologique ou émotionnel lié à lamise en place d’un appareil par une méthodeinvasive.
misé en double aveugle de la stimulation Figure 1. Sélection et tri des patients dans la Second Vasovagal Pacemaker Study.
cardiaque afin d’écarter ce biais et d’obtenir unniveau plus élevé de preuve que la prévention 137 patients répondaient aux critères d’inclusion de la bradycardie par un stimulateur cardiaquepouvait réduire le risque de rechutes chez les patients présentant des syncopes vaso-vagales.
MÉTHODES
Eligibilité des patients
Les patients pouvaient être inclus s’ils étaient
âgés de plus de 19 ans et s’ils rapportaient unehistoire typique de syncopes vaso-vagalesrécidivantes, soit au moins 6 épisodes au total 52 Désignés pour recevoir un stimulateur 48 Désignés pour recevoir un stimulateur ou au moins 3 épisodes dans les deux ans 46 Ont reçus l’appareil ainsi programmé précédant l’inclusion. De plus, le résultat du test 52 Ont reçu l’appareil ainsi programmé d’inclinaison devait être positif, avec un produit fréquence cardiaque × pression artérielleinférieure à 6 000/mn × mm Hg. Chaque centre pouvait appliquer son propre protocole. Malgré des différences dans les protocoles utilisés pour le test d’inclinaison, une grande homogénéitédes méthodes a été observée parmi les 15 centres au Canada, en Australie, aux États-Unis et en Colombie.
L’inclinaison passive sur table était réalisée, à la chute de fréquence devaient comporter une les résultats observés ont-il été attribués aux entre 60° et 80° durant 15 à 30 minutes, puis chute de 20 battements, une fréquence baissant traitements administrés au hasard entre les deux le patient recevait une perfusion d’isoprotérénol à 70/mn et une stimulation programmée à groupes, quelle que soit l’observance de ce à des doses allant de 1 à 4 µg/mn durant traitement. Le plan de randomisation était 5 à 15 minutes. Certains centres utilisaient la stratifié par centre et faisait appel de façon nitroglycérine à la place de l’isoprotérénol ou en Critères
aléatoire à des tailles de blocs de 2 et 4. Les association. Le protocole a été approuvé par le centres ignoraient la taille des blocs. La comité d’éthique de chaque centre et les Le critère de jugement principal dans l’étude personne responsable de la randomisation dans patients devaient signer un formulaire de était la survenue d’une syncope définie comme un centre ne participait pas au recrutement des consentement éclairé. Les patients n’étaient pas une perte de connaissance transitoire avec patients. Tous les patients ont reçu le traitement inclus dans l’essai si l’on découvrait une autre récupération spontanée rapide. Les patients cause de syncope. Il en était de même en cas de devaient signaler tout épisode syncopal, aussi La réduction relative du risque (RRR) a été valvulopathie, maladie coronaire, atteinte vite que possible, après sa survenue. Il était calculée selon la formule 1 — le rapport de myocardique importantes ; en cas d’anomalie demandé de recueillir la preuve de la syncope, risque à partir d’un modèle de Cox. Le modèle électrocardiographique ou enfin de pathologie y compris les signes de blessure et le témoignage de Cox a servi également pour les analyses en sévère non cardio-vasculaire. L’essai a été réalisé de l’entourage. Un comité d’investigateurs sous-groupes. L’analyse du critère principal a fait analysait en aveugle tous les comptes rendus desyncope. Le suivi était de 6 mois ou le délai appel à un test unilatéral dans la mesure où l’on Randomisation et programmation
nécessaire à la survenue d’une première rechute estimait inconcevable ou peu plausible que le risque de syncope soit accru par la stimulation Après mise en place d’un stimulateur double- cardiaque. Les intervalles de confiance (IC) sont bilatéraux. Toutes les analyses statistiques ont Analyse statistique
fait appel aux logiciels SAS (Version 8, SAS centralisée permettait de répartir les patients en L’étude était conçue pour avoir une puissance Institute Inc, Cary, Caroline du Nord) et S-plus un groupe programmé en mode double-chambre de 80 % pour détecter une réduction relative de (Version 6, Insightful Corp, Seattle, Washington).
50 % du risque de rechute syncopale, à partir détection sans stimulation (0D0) (figure 1). Toute
d’un taux de 60 % dans le groupe contrôle, RÉSULTATS
la programmation était effectuée en ouvert par réduit à 30 % dans le groupe traitement. Dans une infirmière ou un médecin qui n’avaient ce but, une population de 80 patients était Inclusion des patients
aucun autre contact avec le patient. Chaque apparue nécessaire. Cependant, après inclusion Cent trente-sept patients au total répondaient patient, chaque médecin traitant et tout le de 60 patients l’incidence combinée des aux critères d’inclusion (figure 1). Deux
personnel de l’étude ignoraient le traitement événements dans les deux groupes étant plus patients avaient des critères de non-inclusion prescrit. Il était demandé au personnel et aux empêchant la participation (1 patient avait deux médecins de l’étude de ne pas faire d’électro- nécessaires pour répondre aux objectifs de critères). Parmi les 135 patients restants qui cardiogramme de routine. Pour les patients du répondaient aux critères d’inclusion, 100 ont été groupe DDD, l’appareil comportait une réponse L’analyse initiale devait comparer le risque inclus dans l’étude et randomisés : 48 dans le à la bradycardie soudaine, caractéristique cumulé de syncope entre les deux groupes de groupe DDD et 52 dans le groupe 0D0. Sur le permettant le déclenchement d’une stimulation traitements à l’aide d’un test du log-rank. Pour tableau 1 figurent les caractéristiques cliniques
rapide en mode DDD si le système détectait une tous les patients randomisés, le critère principal initiales des patients. Hormis une prédominance baisse rapide de la fréquence cardiaque. Selon (rechute de syncope) a été recueilli et analysé masculine dans le groupe 0D0 par rapport au le protocole, les paramètres initiaux de réponse selon le principe de l’intention de traiter. Ainsi groupe DDD, les deux groupes étaient bien DEUXIÈME VASOVAGAL PACEMAKER STUDY (VPS II).
équilibrés. Les antécédents syncopaux étaient les syncopes et présyncopes. Les deux médica- (délai maximal 4 jours) et la durée médiane nombreux avec une médiane de 4 dans l’année ments les plus utilisés avaient été les bêtablo- d’hospitalisation pour la mise en place de précédant la randomisation. Les épisodes de quants et la fludrocortisone. Le tableau 1
l’appareil de 1 jour. Tous les patients du groupe pré-syncope étaient également fréquents.
montre les pathologies associées et les consé- 0D0 ont été programmés en mode 0D0. En Conformément au schéma de l’étude, tous les quences des syncopes chez ces patients. Nombre revanche, 46 des 48 patients du groupe DDD patients avaient un test d’inclinaison positif. La d’entre eux avaient été victimes de blessures, ont été programmés en mode DDD, les deux durée moyenne de ce dernier a été de 30 minutes avaient dû interrompre leur travail ou s’étaient autres l’étant en mode sentinelle double- dans les deux groupes. Durant le test, une vu appliquer des restrictions de leur permis de chambre. La réponse à la bradycardie soudaine syncope s’est produite chez 60 % des patients du conduire en raison de syncopes récidivantes.
a été activée initialement chez tous les patients du groupe DDD, avec une médiane de fréquence fréquence cardiaque minimale observée a été de Randomisation
53/mn, la pression artérielle systolique minimale Une randomisation centrale était effectuée de 63 mm Hg, ceci dans les deux groupes.
après implantation du stimulateur cardiaque De nombreux patients avaient essayé aupa- double-chambre. Le délai médian entre l’im- Durant le suivi, aucun patient randomisé dans le ravant diverses thérapeutiques pour contrôler plantation et la randomisation a été de 1 jour groupe 0D0 n’a eu d’activation de la fonctionstimulation avant la survenue d’un événement.
Aucun patient n’a été perdu de vue. La Tableau 1. Caractéristiques des patients à l’état basal.
programmation a été modifiée chez plusieurs Nb (%) de patients recevant le traitement*
patients du groupe DDD. L’ensemble du matériel Détection seule sans
Stimulation
a été enlevé chez un patient. Pour deux patients, Stimulation
double-chambre
le stimulateur a été reprogrammé en mode ventriculaire du fait d’anomalies de l’écoute Caractéristiques
atriale et de problèmes d’entraînement. Au cours du suivi, des médicaments destinés au traitement de la syncope vaso-vagale ont été prescrits defaçon concomitante. Douze pour cent des patients du groupe 0D0 contre 19 % de ceux du groupe DDD ont reçu des bêtabloquants; pour Événements dans l’année précédente la fludrocortisone, les proportions étaient respectivement de 10 % vs 2 % et pour les Evénements présyncopaux, médiane (EIQ) inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine, Rechutes de syncopes
Durant la période de suivi de 6 mois, 38 patients au total ont eu des syncopes : 22 patients sur 52 randomisés dans le groupe 0D0 contre 16 sur 48 du groupe DDD. La syncope a été à l’origine Pression artérielle systolique minimale, moyenne (DS) de blessures, avec contusions ou hémorragies Fréquence cardiaque minimale, moyenne (DS) chez 3 patients dans chaque groupe ; aucune Fréquence cardiaque minimale, battements/mn autre blessure n’a été rapportée. Un témoin étaitprésent au moment de la syncope pour La figure 2 montre les courbes de KAPLAN-
MEIER, en intention de traiter, pour le délai de survenue du premier épisode syncopal. Le risque cumulé de syncope à 6 mois a été de 40 % (IC 95 %, 25 % -52 %) pour le groupe 0D0 et 31 % (IC 95 %, 17 % -43 %) pour le groupe DDD. La RRR pour le délai de rechute a été de 30 % dans le groupe DDD (IC 95 %, -33 % à 63 % ; p unilatéral = 0,14). Selon une autre analyse de l’essai, excluant un patient dont le traitement a dévié du protocole (randomisé dansle groupe DDD, il a vu son stimulateur retiré durant l’étude), la RRR avec la stimulation DDD Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine était de 35 % (IC 95 %, -26 % à 66 % ; Analyses en sous-groupes
Des analyses complémentaires ont cherché à Nb/total de sujets exerçant une activité professionnelle préciser si certains sous-groupes de patients avec un arrêt de travail > 15 J. l’année précédente pouvaient bénéficier de la stimulation cardiaque * Les valeurs sont exprimées en nombre (pourcentage) sauf indication différente.
(figure 3). L’âge, la durée du test d’inclinaison
DEUXIÈME VASOVAGAL PACEMAKER STUDY (VPS II) avant la syncope et une fréquence cardiaque Cependant ces trois essais n’avaient pas été La syncope en revanche est un critère éminem- minimale inférieure à 50/mn durant ce dernier effectués en aveugle. Les patients et les méde- ment subjectif, difficile à vérifier objectivement.
n’ont pas permis de définir un sous-groupe cins savaient dans quel cas la stimulation était Ainsi, dans des études ouvertes, certains patients particulier pouvant tirer bénéfice de la stimu- utilisée. Tout essai ouvert comporte un risque qui espéraient avoir été appareillés ont-ils pu être lation cardiaque. Les patients ayant reçu de de biais pour le recueil et l’évaluation des déçus d’être randomisés dans le groupe non opéré l’isoprotérénol durant le test d’inclinaison événements. Lorsqu’il s’agit d’essais dont le et, de ce fait plus susceptibles de signaler des semblaient tirer un meilleur bénéfice de la mise critère principal est un événement pathologique événements syncopaux. Un essai randomisé en en place de l’appareil que ceux qui n’avaient pas majeur tel qu’un accident vasculaire cérébral ou double aveugle permet, dans une large mesure eu besoin d’isoprotérénol, la différence étant le décès, le risque de biais d’évaluation est faible.
Le sexe et les antécédents d’accident de circulation ont aussi fait l’objet d’analyses pour Figure 2. Délai d’apparition d’une rechute de syncope.
savoir s’ils avaient une valeur pronostique àl’état basal. Ces critères n’étaient en fait pas associés à un risque majoré ou minoré de Présyncope
Les journaux établis par les patients ont permis
de recueillir des informations sur les épisodes
de présyncope. Celle-ci était définie comme une
sensation de perte de connaissance imminente,
n’aboutissant pas à une syncope totale. Les
patients devaient enregistrer chaque épisode dece type en le cotant sur une échelle de 1 à 5, lavaleur la plus sévère correspondant à 5. Dansle groupe 0D0, 49 patients (94 %) ont eu desépisodes présyncopaux de tout type contre 46(96 %) dans le groupe DDD (p > 0,99). La valeurmédiane du nombre d’épisodes présynco-paux pour 100 jours de suivi était respectivement de 16 dans le groupe 0D0 et 13 dans le groupe DDD. La valeur médiane de sévérité maximale de la présyncope a été de 4 dans les deux groupes, Complications
Réduction du risque relatif de 30,2 % (intervalle de confiance 95 %, -33,2 % à 3,4 % ; p selon le test du log-rank = 0,14).
Elles figurent dans le tableau 2 concernant
plusieurs patients : un cas d’infection obligeant
Figure 3. Analyses en sous-groupes.
à changer le boîtier du stimulateur et un cas detamponnade péricardique conduisant à enlever Age, années
COMMENTAIRES
Trois études randomisées antérieures avaient rapporté un effet bénéfique de la stimulationcardiaque pour prévenir le risque de rechutechez les patients victimes de syncopes vaso- Isoprotérénol
vagales. Au cours du premier essai randomisé, la Vasovagal Pacemaker Study (VPS I),1 larandomisation se faisait en deux groupes avec ou sans stimulateur. L’essai pilote avait été Durée du test d’inclinaison
interrompu prématurément après qu’un net effet avant syncope, mn
bénéfique eut été observé dans le groupe stimulé, et ceci après inclusion de 54 patientsseulement. Par la suite, deux autres essais randomisés de la stimulation cardiaque dans lasyncope vaso-vagale ont aussi été interrompus Fréquence cardiaque minimale durant
le test d’inclinaison, battements/mn
prématurément. L’un d’eux avait randomisé 42 patients pour recevoir ou non un stimula-teur.2 Dans le second, 93 patients avaient été randomisés entre stimulation cardiaque etbêtabloquant (aténolol).3 Ces trois étudesavaient conclu à une réduction significative du Rapport de risque, intervalle de confiance 95 % risque de rechute syncopale par la stimulation.
DEUXIÈME VASOVAGAL PACEMAKER STUDY (VPS II) que les patients pour lesquels l’isoprotérénol Tableau 2. Complications de la stimulation.
avait été nécessaire au moment du testd’inclinaison étaient mieux à même de tirer Nb de patients avec complications
bénéfice de la stimulation que ceux qui n’en Détection seule sans
Stimulation
avaient pas eu besoin. Il est difficile de trouver Stimulation
double-chambre
une explication biologique plausible à cette Type de complication
constatation peut-être due, en fait, au hasard.
Il faut noter quelques différences entre cette étude VPS I, peu susceptibles cependantd’expliquer les discordances observées. L’étude Infection nécessitant un changement du matériel VPS I n’a inclus que des patients dont la fréquence cardiaque minimale au cours du test Déplacement ou repositionnement d’électrode d’inclinaison était inférieure à 60/mn, alors que Infection nécessitant une antibiothérapie l’essai présenté ne requérait aucune valeur minimale de fréquence. Dans les deux essais, il était demandé un produit fréquence cardiaquepression artérielle inférieur à 6000/mn × mm Hg.
Le pourcentage de patients avec bradycardie La syncope vaso-vagale peut être favorisée les trois essais plus anciens réside dans le fait inférieure à 40/mn, durant le test d’inclinaison par des éléments adverses tels que l’anxiété et qu’ils ont tous été arrêtés prématurément.
était le même dans les deux études. Dans VPS I, la peur. Il est possible que la déception d’avoir 12 (22 %) des 54 patients inclus ont eu une L’arrêt prématuré d’un essai en raison d’une été randomisé dans le groupe non appareillé au bradycardie inférieure à 40/mn durant le test efficacité inattendue tend à surestimer l’action cours d’essais ouverts ait en fait accru le risque d’inclinaison, contre 19 (19 %) des 100 patients de rechute de syncope. On sait également que de VPS II. Ainsi les cas de bradycardie extrême Cette étude avait été conçue pour mettre en les interventions chirurgicales peuvent avoir un au cours du test d’inclinaison positif étaient-ils évidence une RRR de 50 % par la stimulation. effet placebo, et ceci indépendamment du geste semblables dans les deux études et cette petite La RRR observée a été de 30 %, avec un large différence dans le schéma de l’essai ne peut en chirurgical effectivement réalisé.6-8 Les patients IC 95 %. Une RRR de 50 % par la stimulation rien expliquer les résultats observés. De plus, appareillés ont donc pu bénéficier de l’effet est peu vraisemblable mais reste plausible.
notre étude permettait aux investigateurs psychologique lié à l’acte chirurgical. Bien que Cependant, les valeurs élevées de RRR (jusqu’à d’utiliser leurs propres protocoles pour le test cet effet fasse partie intégrante du soin médical,6 80 %) observées dans les trois essais randomisés d’inclinaison. Ceci reflète le fait qu’il existe des il est important de savoir si la mise en place d’un ouverts sont peu vraisemblables. Ces RRR ne sont différences considérables d’un protocole à stimulateur cardiaque va être utile grâce à son pas incluses dans l’IC 95 % de la RRR obtenue l’autre. Cette constatation permet de mieux action physiologique sur le cœur, à l’effet psy- dans cette étude, puisque la limite supérieure a généraliser les résultats observés. Cette étude est chologique de la chirurgie ou aux deux. Les été de 63 %. Cet essai a été conçu afin d’avoir une unique parmi les essais de stimulateurs et trois études ouvertes ne permettent pas de puissance raisonnable de détecter une RRR de d’appareillages du fait de sa conception en savoir si les patients ont réellement tiré bénéfice 50 % dont nous avions estimé qu’il s’agissait de double aveugle qui permet d’écarter le biais lié l’effet minimal que l’on pouvait espérer d’un à la connaissance par les patients et les médecins Cette étude en double-aveugle a donc été traitement invasif. La RRR observée de 30 % dans du traitement effectivement appliqué. Bien que conduite afin de réduire le risque de biais et les cette étude, si elle était avérée pourrait être l’on puisse juger non éthique un essai effets psychologiques confondants. Nous avons considérée par certains comme un résultat chirurgical contre placebo, ce reproche est ici estimé que le risque de syncope pouvait être plutôt satisfaisant de la stimulation. Cette étude moins fondé dans la mesure où, chez les réduit dans le groupe contrôle par le simple fait permet de conclure qu’un tel bénéfice est patients appareillés, la stimulation pouvait être de recevoir un appareil, même si en fait la plausible mais qu’il n’est pas prouvé.
activée après la fin de leur participation à fonction stimulation n’était pas activée et nous La justification de recourir à la stimulation avons de ce fait accru la puissance statistique de cardiaque dans les syncopes vaso-vagales repose Si l’on tient compte du risque de compli- l’étude. L’essai VPS II est, à notre connaissance, sur la notion de bradycardie souvent associée à cations, du taux de rechute syncopale chez les le seul essai randomisé en double aveugle de la ce phénomène. L’action physiologique essentiel- patients appareillés et du faible niveau de preuve stimulation. Il s’agit également du plus grand le du stimulateur dans une syncope et de préve- d’un bénéfice de la stimulation, ce traitement ne essai randomisé de la stimulation dans la nir la bradycardie. Cependant la syncope vaso- devrait pas être proposé en première intention vagale s’accompagne aussi souvent d’une chute Le résultat essentiel de cet essai en double de la pression artérielle qui précède la aveugle est l’absence de bénéfice statiquement bradycardie.9,10 Si une hypotension sévère vient BIBLIOGRAPHIE
significatif de la stimulation cardiaque pour la de s’installer, la stimulation ne sera d’aucun 1. Benditt DG, Petersen M, Lurie KG, Sutton R. Cardiac pacing for the
prévention des rechutes de syncopes vaso- prevention of recurrent vasovagal syncope. Ann Intern Med. 1995; 122:204-209.
vagales. La différence principale avec l’essai asystolie ont été mises en évidence au moment 2. Fitzpatrick A, Theodorakis G, Ahmed R, Williams T, Sutton R. Dual
ouvert VPS I concerne le risque observé de de la syncope ; On peut rechercher, dans la chamber pacing aborts vasovagal syncope induced by head-up 60° tilt.
Pacing Clin Electrophysiol. 1991; 14: 13-19.
syncope dans le groupe non électro-entrainé.
3. Connolly SJ, Sheldon R, Roberts RS, Gent M. The North American
Dans VPS I, près de 80 % des patients non d’événement au moment de la syncope si le Vasovagal Pacemaker Study (VPS). J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 16-20.
4. Sutton R, Brignole M, Menozzi C, et al. Dual chamber pacing in the
électro-entrainés ont eu des rechutes syncopales patient active l’appareil juste après le début des treatment of neurally mediated tiltpositive cardioinhibitory syncope.
dans les 6 mois, contre seulement 41 % des symptômes. Ceci a été obtenu chez plusieurs Circulation. 2000; 102: 294-299.
5. Ammirati F, Colvicchi F, Santini M. Permanent cardiac pacing versus
patients du groupe 0D0 de l’essai actuel. Les patients et l’analyse de ces données permet de medical treatment for the prevention of recurrent vasovagal syncope.
Circulation. 2001; 104: 52-57.
taux de rechute à 6 mois chez les patients mieux comprendre quelle était la réponse de 6. Moerman DE, Jonas WB. Deconstructing the placebo effect and finding
électro-entrainés sont plus proches dans les the meaning response. Ann Intern Med. 2002; 136: 471-476.
7. Beecher HK. Surgery as placebo. JAMA. 1961; 176: 1102-1107.
deux essais : 20 % dans VPS I et 31 % dans L’un des sous-groupes analysés comportait 8. Kaptchuk TJ, Goldman P, Stone DA, Stason WB. Do medical devices
VPS II. Une autre différence entre ce dernier et un effet statistiquement significatif suggérant have placebo effects? J Clin Epidemiol. 2000; 53: 786-792.
9. Morillo CA, Eckberg DL, Ellenbogen KA, et al. Vagal and sympathetic
mechanisms in patients with orthostatic vasovagal syncope. Circulation.
1997; 96: 2509-2513.
10. Mosqueda-Garcia R, Furlan R, Fernandez- Violante R, et al.
Sympathetic and baroreceptor reflex function in neurally mediated
syncope evoked by tilt. J Clin Invest. 1997; 99: 2736-2744.
11. Horng S, Miller FG. Is placebo surgery ethical? N Engl J Med. 2002;
347: 137-139.2002,288: 710-714.

Source: http://www.cnci.parisdescartes.fr/medecine/LC_article1.pdf