Diflucan i.v. 2 mg/ml

• Schleimhaut-Candidosen, einschließlich Ergebnisse von Kulturen und andere Labor- Diflucan ® i.v. 2 mg/ml, Infusionslösung verfügbar sind, sollte die antiinfektive The- rapie entsprechend angepasst werden.
Die offiziellen Leitlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu berück- 1 Durchstechflasche mit 50 ml Infusionslö- 1 Durchstechflasche mit 100 ml Infusionslö- 1 Durchstechflasche mit 200 ml Infusionslö- Die Dosierung sollte sich an Art und Schwe- • rezidivierender Kryptokokkenmeningitis, regrad der Pilzinfektion orientieren. Bei In- lange fortgesetzt werden, bis die klinischen Ein ml enthält 9 mg Natriumchlorid (ent- Parameter oder Laborwerte bestätigen, dass • Candida-Infektionen bei Patienten mit die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine Vollständige Auflistung der sonstigen Be- tienten unter Chemotherapie bei bösarti- Wiederauftreten der aktiven Pilzinfektion zur Klare, farblose Lösung ohne sichtbare Parti- Die Dosierung ist in Abhängigkeit der Nie- und Kryptokokkenmeningitis sowie zur Pro- Bei einmaliger Verabreichung ist keine Do- Diflucan wird bei den folgenden Pilzinfektio- sisanpassung notwendig. Bei Patienten mit nen angewendet (siehe Abschnitt 5.1).
wehrgeschwächten Patienten angewendet.
eingeschränkter Nierenfunktion (einschließ- Zur Prävention rezidivierender Kryptokok- lich Kindern und Jugendlichen), die mehrere kenmeningitis kann Diflucan als Erhaltungs- Dosen Fluconazol erhalten sollen, sollte ab- therapie bei Kindern mit hohem Rückfall- hängig von der für die jeweilige Indikation risiko (siehe Abschnitt 4.4) eingesetzt wer- • Kokzidioidomykose (siehe Abschnitt 4.4) sis von 50 bis 400 mg verabreicht werden.
Üblicherweise mindestens 6 bis 8 Wochen.
Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann die Tagesdosis Unbegrenzt bei einer Tagesdosis von 200 mg Rezidivprophylaxe vonKryptokokkenmeningitisbei Patienten mit hohemRückfallrisiko Abhängig vom Patienten 11 bis 24 Monate oder länger.
Bei einigen Infektionen und speziell bei Meningen-Infek-tionen kann die Gabe von 800 mg pro Tag erwogenwerden.
Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung bei Candidämien nach der ersten negativen Blutkultur und nach dem Abklingen der Candidämie-Symptome noch für 7 bis 21 Tage (bis zur Remission der oropharyngealen 200 mg bis 400 mg an Tag 1 Candidose).
Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann 100 mg bis 200 mg pro Tag die Behandlungsdauer verlängert werden.
14 bis 30 Tage (bis zur Remission der ösophagealen 200 mg bis 400 mg an Tag 1 Candidose).
Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann 100 mg bis 200 mg pro Tag die Behandlungsdauer verlängert werden.
200 mg bis 400 mg pro Tag 7 bis 21 Tage.
Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden.
001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n Bis zu 28 Tagen, abhängig vom Schweregrad der Infektion und des zugrundeliegenden Immundefekts sowie derInfektion auch länger Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf Die Behandlung sollte mehrere Tage vor dem erwarteten Beginn der Neutropenie begonnen und nach Abklingen der Neutropenie (wenn die Neutrophilenzahl wieder auf >1 000 Zellen/mm3 angestiegen ist) noch über weitere7 Tage fortgesetzt werden.
Im Anschluss an diese initiale Aufsätti- gungsdosis sollte sich die Tagesdosis (ent- sprechend der Indikation) an der folgenden Körpergewicht und der pubertären Entwick- lung beurteilen, welche Dosierung (die Do- sierung für Erwachsene oder die Dosierung für Kinder) geeignet ist. Die klinischen Da- Patienten kann Diflucan entweder oral oder ten zeigen, dass Kinder eine höhere Flu- als intravenöse Infusion verabreicht wer- den. Bei einem Wechsel von der intravenö- sen zur oralen Verabreichung und umge-kehrt ist keine Änderung der Tagesdosis einer Dosis von 3, 6 und 12 mg/kg, um eine vergleichbare systemische Exposition zu er- Die intravenöse Infusion sollte mit einer Infusionsgeschwindigkeit von nicht mehrals 10 ml/Minute erfolgen. Diflucan ist in Patienten mit regelmäßiger Dialysebehand- 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslö- sung formuliert und jeweils 200 mg (100-ml- freien Tagen sollten die Patienten eine ent- 15 mmol Cl–. Da Diflucan als verdünnte sprechend Ihrer Kreatinin-Clearance verrin- Natriumchloridlösung erhältlich ist, muss bei Patienten, bei denen die Natrium- und Eingeschränkte LeberfunktionDa nur begrenzte Daten zu Patienten mit funktionsstörungen mit Vorsicht angewen- det werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Bei Kindern und Jugendlichen sollte eineHöchstdosis von 400 mg pro Tag nicht über- Wie auch bei den entsprechenden Infektio- kologischen Ansprechen. Diflucan wird alstägliche Einmalgabe verabreicht.
3 bis 12 mg/kg pro Tag Dauer der vorliegenden Neutro- lichen mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Dosierung unter „Eingeschränkte Nie-renfunktion“. Bei Kindern und Jugendlichenmit eingeschränkter Nierenfunktion wurde untersucht (zu termingerechten Neugebore-nen, die häufig eine primäre renale Unreife 001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n Flüssigkeitszufuhr begrenzt werden muss, Leberwerte auftritt, müssen engmaschig auf die Geschwindigkeit der Flüssigkeitsverab- das Auftreten einer schwereren Leberschä- Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Do- fenadin erhalten, müssen engmaschig über- wacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
wiesen werden (ausgeprägte Asthenie, An- orexie, anhaltende Übelkeit, Erbrechen und Ein Milliliter enthält 0,154 mmol Natrium. Dies Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, ter natriumkontrollierter (natriumarmer/koch- Patient sollte einen Arzt aufsuchen.
Einige Azole einschließlich Fluconazol wur- selwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die den mit einer Verlängerung des QT-Inter- gleichzeitige Verabreichung mit Terfenadin kontraindiziert, wenn der Patient wiederholte behandelt wurden, in sehr seltenen Fällen Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig Flu- conazol und Cisaprid erhielten, wurden kar- gleichzeitige Verabreichung anderer Arznei- Torsade de pointes. Diese Berichte betra- diale Ereignisse einschließlich Torsade de mittel kontraindiziert, die bekanntermaßen pointes beschrieben. In einer kontrollierten das QT-Intervall verlängern und über das ten mit vielfältigen verzerrenden Risikofak- Studie, in der einmal täglich 200 mg Flucon- toren wie strukturellen Herzerkrankungen, bolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemi- Elektrolytanomalien und Begleitmedikatio- zol, Pimozid, Chinidin und Erythromycin (sie- nen, die ebenfalls ursächlich gewesen sein einem signifikanten Anstieg der Cisaprid- Plasmakonzentration und zu einer Verlänge-rung des QT -Intervalls. Die gleichzeitige ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
mit Vorsicht angewendet werden. Die gleich- Terfenadin: Da bei Patienten, die Azol-Anti- Fluconazol wurde zur Behandlung einer Ti- teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall mykotika in Verbindung mit Terfenadin er- nea capitis bei Kindern untersucht. Es zeigte hielten, sekundär zu einer QT -Verlängerung sich keine Überlegenheit gegenüber Griseo- (CYP) 3A4 metabolisiert werden, ist kontra- fulvin und die Gesamterfolgsrate lag unter indiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
20 %. Daher sollte Diflucan nicht bei Tinea durchgeführt. Eine Studie mit einer Tages- Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der Verlängerung des QT -Intervalls zeigen. In Die Nachweise zur Wirksamkeit von Flucon- einer anderen Studie, in der Fluconazol in QT -Intervall verlängert und ein CYP3A4- Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung sen an anderen Lokalitäten (z. B. pulmonale verabreicht wurde, bewirkte Fluconazol in von Fluconazol und Halofantrin wird daher oder kutane Kryptokokkosen) sind begrenzt, einer Dosis von 400 mg pro Tag und darüber nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
gnifikanten Anstieg der Terfenadin-Plasma-konzentration. Die gleichzeitige Gabe von In seltenen Fällen entwickelten Patienten Die Nachweise zur Wirksamkeit von Flucon- unter einer Fluconazol-Behandlung exfolia- darüber und Terfenadin ist kontraindiziert azol bei der Behandlung von anderen ende- tive Hautreaktionen wie das Stevens-John- (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Gabe mischen Mykosen, wie z. B. Parakokzidioi- Nekrolyse. Aids-Patienten neigen bei vielen Arzneimitteln eher zur Ausbildung schwerer tienten, der wegen einer oberflächlichen Astemizol: Die gleichzeitige Gabe von Flu- Pilzinfektion behandelt wird, ein auf Flucon- azol zurückgeführter Hautausschlag entwi- von Astemizol verringern. Die daraus resul- Diflucan muss bei Patienten mit Nierenfunk- tierende erhöhte Astemizol-Plasmakonzen- tionsstörung mit Vorsicht angewendet wer- Arzneimittel abgebrochen werden. Patienten tration kann zu einer Verlängerung des QT- mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen, Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwen- Diflucan muss bei Patienten mit Leberfunk- dung von Astemizol und Fluconazol ist kon- tionsstörung mit Vorsicht angewendet wer- werden, sobald Blasen auftreten oder sichein Erythema multiforme entwickelt.
In seltenen Fällen war die Anwendung von noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Pimo- totoxizität verbunden, die in einigen Fällen In seltenen Fällen wurde eine Anaphylaxie zum Tod führte. Hiervon waren insbesonde- bolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasma- re Patienten mit schweren Grunderkrankun- konzentrationen können zu einer Verlän- gen betroffen. In den Fällen einer durch Fluconazol ist ein starker CYP2C9-Inhibitor Fluconazol ausgelösten Hepatotoxizität ließ Fällen zu Torsade de pointes führen. Die und ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor. Darüber und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Ab- und Geschlecht des Patienten herstellen.
ten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die Die Hepatotoxizität war in der Regel nach eine enge therapeutische Breite aufweisen Patienten, bei denen während der Behand- gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Chini- 001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n bolismus führen. Die Anwendung von Chini- 2-Fache. Gegebenenfalls ist eine Dosisan- din ist mit einer Verlängerung des QT-Inter- passung von Alfentanil erforderlich.
kanalblocker (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, valls und in seltenen Fällen mit Torsade de pointes in Verbindung gebracht worden. Die Amitriptylin, Nortriptylin: Fluconazol verstärkt CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin.
und Chinidin ist kontraindiziert (siehe Ab- blockern erhöhen. Eine engmaschige Über- und/oder S-Amitriptylin-Konzentrationen be- stimmt werden. Falls erforderlich sollte die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin ange- siko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT- von Fluconazol (200 mg pro Tag) und Cele- coxib (200 mg) kam es zu einem Anstieg der eines plötzlichen Herztods erhöhen. Die Amphotericin B: Die gleichzeitige Verabrei- gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Ery- hatte bei infizierten normalen und immun- supprimierten Mäusen folgende Wirkungen: ist möglicherweise die Hälfte der Celecoxib- Einen kleinen additiven antimykotischen Ef- fekt auf systemische Infektionen mit C. albi- cans, keine Wechselwirkungen bei intrakra- Halofantrin: Fluconazol kann über eine hem- niellen Infektionen mit Cryptococcus neofor- conazol hat erhöhte Bilirubin- und Kreatinin- konzentration von Halofantrin erhöhen. Die Wirkstoffe bei systemischen Infektionen mit gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Ha- A. fumigatus. Die klinische Bedeutung der lofantrin kann das Risiko einer Kardiotoxizität Ergebnisse dieser Untersuchungen ist nicht Risiken erhöhter Bilirubin- und Kreatinin-Se- rumkonzentrationen verstärkt beachtet wer- pointes) und damit eines plötzlichen Herz- tods erhöhen. Diese Kombination sollte ver- Antikoagulanzien: Nach der Markteinführung Fentanyl: Es wurde ein Fall einer Fentanyl- mieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
wurden, wie auch unter anderen Azol-Anti- Intoxikation aufgrund einer möglichen Fen- mykotika, bei gleichzeitig mit Fluconazol und tanyl-Fluconazol-Wechselwirkung mit tödli- Warfarin behandelten Patienten Blutungser- den anderen Arzneimittel ist Vorsicht ge- eignisse (Blutergüsse, Nasenbluten, gastro- intestinale Blutungen, Hämaturie und Melä- zeigt, dass Fluconazol die Elimination von na) beobachtet, die in Verbindung mit einer Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol verlängerten Prothrombinzeit standen. Unter Fentanyl-Konzentrationen können zu einer der gleichzeitigen Behandlung mit Flucon- Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Flu- Atemdepression führen. Die Patienten soll- azol und Warfarin war die Prothrombinzeit, conazol und Rifampicin führte zu einer Ver- engmaschig überwacht werden. Eine Dosis- und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit 2-Fachen verlängert. Bei Patienten, die Anti- Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhal- mit Fluconazol erhalten, muss die Prothrom- ten, eine Dosiserhöhung von Fluconazol in binzeit sorgfältig überwacht werden. Gege- CYP3A4 (wie Atorvastatin und Simvastatin) oder CYP2C9 (wie Fluvastatin) metabolisiert oralem Fluconazol mit Nahrung, Cimetidin, Benzodiazepine (kurzwirksam), z. B. Midazo- Antazida oder nach Ganzkörperbestrahlung lam, Triazolam: Nach oraler Anwendung von myolyse-Risiko erhöht. Wenn die gleichzei- Midazolam führte Fluconazol zu einem deut- tion die Resorption von Fluconazol nicht in lichen Anstieg der Serumkonzentration und klinisch relevanter Weise beeinträchtigt.
lam. Die gleichzeitige orale Einnahme von Einfluss von Fluconazol auf andere Arznei- erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Fluconazol ist ein starker Inhibitor des Cyto- Midazolam um das 3,7- bzw. 2,2-Fache. Die bitor sollte bei einem deutlichen Anstieg gleichzeitige tägliche Gabe von 200 mg Flu- der Kreatinkinase-Konzentrationen oder bei mäßiger CYP3A4-Inhibitor. Darüber hinaus conazol und 0,25 mg Triazolam oral erhöhte ist Fluconazol ein Inhibitor des Isoenzyms die AUC und die Halbwertszeit von Triazo- ten Wechselwirkungen besteht ein Risiko für wurde eine Potenzierung und Verlängerung Immunsuppressoren (z. B. Ciclosporin, Eve- der Wirkung von Triazolam beobachtet.
Wenn bei einem mit Fluconazol behandelten Ciclosporin: Fluconazol bewirkt einen signi- Wirkstoffe, wenn diese gemeinsam mit Flu- Patienten die gleichzeitige Anwendung von fikanten Anstieg der Konzentration und AUC conazol verabreicht werden. Daher ist bei Benzodiazepinen erforderlich ist, ist eine von Ciclosporin. Bei gleichzeitiger Behand- derartigen Kombinationen Vorsicht geboten und die Patienten sollten sorgfältig über- Betracht zu ziehen und der Patient entspre- 2,7 mg/kg Ciclosporin zeigte sich eine Er- wertszeit von Fluconazol hält die enzymhem- wendet werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der Ciclosporin-Konzentration konzentration um 30 % beobachtet. Es kann Alfentanil: Bei gesunden Probanden erhöhte zu einer Carbamazepin-Toxizität kommen.
noch in vitro untersucht wurde, könnte Flu- Fluconazol und 20 μg/kg intravenösem Al- tionen bzw. Auswirkungen kann eine Dosis- conazol die Serumkonzentration von Evero- 001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n Sirolimus: Fluconazol erhöht wahrscheinlich über 4 Tage) an 8 gesunde, männliche Pro- Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit banden führte zu einer durchschnittlichen Fluconazol und Prednison erhalten, müssen protein die Plasmakonzentration von Siroli- nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf KI: 40 %, 128 %). Die Reduktion der Dosis werden, wenn die Dosis von Sirolimus ent- und/oder der Applikationsfrequenz, die zu einer Vermeidung dieses Effekts führen wür- Rifabutin: Fluconazol erhöht die Serumkon- de, ist nicht bestimmt worden. Wenn Vori- zentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin um bis zu 80 % erhöht wird. Es wendet wird, wird eine Überwachung wegen gab Berichte über Fälle von Uveitis bei möglicher Nebenwirkungen von Voriconazol Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und tion von oral verabreichtem Tacrolimus bis Rifabutin erhielten. Bei einer Kombinations- zu 5-fach erhöhen. Bei intravenöser Gabe therapie müssen Symptome einer Rifabutin- von Tacrolimus wurden keine signifikanten Toxizität in Betracht gezogen werden.
sind mit einer Nephrotoxizität in Verbindung vergleichbarer Weise wurde die Halbwerts- zeit von Zidovudin unter der Kombinations- P-Glykoprotein erhöht Fluconazol die AUC verabreichtem Tacrolimus sollte abhängig von der Tacrolimus-Konzentration reduziert verlängert. Patienten, die diese Arzneimittel- 55 %. Interaktionen mit Saquinavir/Ritonavir kombination erhalten, müssen sorgfältig auf wurden nicht untersucht und können even- Losartan: Fluconazol hemmt den Metabolis- tuell ausgeprägter ausfallen. Gegebenenfalls vudin-Dosis kann in Betracht gezogen wer- boliten (E-3174), der für den Großteil der Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisierendenWirkung einer Behandlung mit Losartan ver- Sulfonylharnstoffe: Es wurde gezeigt, dass Azithromycin: Eine offene, randomisierte, antwortlich ist. Der Blutdruck der Patienten dreiarmige Cross-over-Studie an 18 gesun- sollte kontinuierlich überwacht werden.
Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verab- reichten oralen Sulfonylharnstoffen verlän- einer oralen Einzeldosis von 1 200 mg Azi- gert (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Gli- zentration von Methadon erhöhen. Gegebe- pizid, Tolbutamid). Bei gemeinsamer Verab- sowie den Einfluss von Fluconazol auf die Blutzuckerspiegels und eine entsprechende Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wur- Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis emp- Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Bei Theophyllin: In einer placebokontrollierten Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Orale Kontrazeptiva: Es wurden zwei Phar- Flurbiprofen um 23 % bzw. 81 % erhöht. In oralen Kontrazeptivum und wiederholter Ver- mer Verabreichung von Fluconazol und Ibu- abreichung von Fluconazol durchgeführt. In anderweitig erhöhtes Risiko für eine Theo- sich keine relevanten Auswirkungen auf die [S-(+)-Ibuprofen] gegenüber der alleinigen phyllin-Toxizität aufweisen, müssen wäh- Verabreichung von Ibuprofen (als Razemat) die AUC von Ethinylestradiol und Levonor- Zeichen einer Theophyllin-Toxizität über- wiederholte Gabe von Fluconazol in diesen tät auftreten, ist die Behandlung zu modi- keinen nachteiligen Einfluss auf die Wirk- tabolisierten NSAR (wie Naproxen, Lornoxi- Vinca-Alkaloide: Auch wenn dies nicht ei- samkeit des kombinierten oralen Kontrazep- cam, Meloxicam und Diclofenac) erhöhen.
gens untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (z. B.
Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu und Toxizitäten empfohlen. Gegebenenfalls einer Neurotoxizität führen. Diese Wirkung Einfluss auf CYP3A4 zurückzuführen.
Daten von mehreren hundert schwange-ren Frauen, die im 1. Trimenon mit Flucon- Vitamin A: Es liegt ein Fallbericht vor, dem- azol-Standarddosen (<200 mg/Tag) als Ein- zufolge ein Patient, der eine Kombinations- therapie mit All-trans-Retinoidsäure (eine Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (wie Brachyzephalie, Dyspla- die Phenytoin-Serumkonzentrationen über- Fluconazol-Behandlung zurückbildeten. Die sien der Ohren, vergrößerte vordere Fonta- wacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität lerdings ist das Auftreten von unerwünsch- rale Synostose) bei Kindern, deren Mütter mindestens 3 Monate oder länger hohe Flu- einem Patienten mit Lebertransplantat, der 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 12 Stunden Fluconazol hatte wahrscheinlich eine ver- über 2,5 Tage) und Fluconazol (400 mg am Tierexperimentelle Studien zeigen eine Re- stärkte Aktivität von CYP3A4 zur Folge, die 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 24 Stunden produktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n Fluconazol darf in der Schwangerschaft nur Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass bei eindeutiger Notwendigkeit in Standard- es unter Diflucan mitunter zu Schwindelge- dosen und als Kurzzeittherapie angewendet fühl und Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.8) kommen kann und dass sie sich beim Auf-treten derartiger Beschwerden nicht an das längerfristige Behandlung dürfen in der Schwangerschaft nur bei potenziell lebens- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- Die häufigsten Nebenwirkungen (>1/10) hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, Fluconazol geht in die Muttermilch über und zen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, ein An- erreicht dort niedrigere Konzentrationen als über das Bundesinstitut für Arzneimittel einer Standarddosis von 200 mg Fluconazol lanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 oder weniger kann das Stillen fortgesetzt unter einer Behandlung mit Diflucan in den beschrieben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig Es gab Fälle von Diflucan-Überdosierungen, Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fer- bei denen zugleich über Halluzinationen und (≥ 1/100; <1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000; tilität von männlichen und weiblichen Ratten <1/100); selten (≥ 1/10 000; <1/1 000); paranoides Verhalten berichtet wurde.
sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häu- figkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten (falls erforderlich mit unterstützenden Maß- Fluconazol wird vorwiegend im Urin ausge- Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- schieden. Eine forcierte Diurese würde die gen von Diflucan auf die Verkehrstüchtigkeit Elimination wahrscheinlich beschleunigen.
Art und Häufigkeit der in klinischen Studien Schwindelgefühl, Änderung desGeschmacksempfindens Torsade de pointes (siehe Ab-schnitt 4.4), QT-Verlängerung(siehe Abschnitt 4.4) Abdominelle Schmerzen, Erbre- Obstipation, Dyspepsie, Blähun- Cholestase (siehe Abschnitt 4.4), Leberversagen (siehe Ab- Ikterus (siehe Abschnitt 4.4), Bili- schnitt 4.4), hepatozelluläre Ne- matoxalazetattransaminase (sie- schnitt 4.4) Arzneimittelausschlag (siehe Ab- Toxische epidermale Nekrolyse, schnitt 4.4), akute generalisierteexanthematöse Pustulose (sieheAbschnitt 4.4), exfoliative Derma-titis, Angioödem, Gesichtsödem,Alopezie 001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n Speziesabhängige Breakpoints (S≤ R>) Fluconazol ist ein antimykotisches Triazol- A = Speziesunabhängige Breakpoints wurden überwiegend auf der Basis von PK/PD-Daten bestimmt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten Spezies. Sie gelten nur für Erreger ohne spezifische Breakpoints.
methylierung bei Pilzen, die ein essenzieller – = Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen, da das betreffende Antimykotikum für diese Schritt der Ergosterol-Biosynthese von Pil- zen ist. Die Akkumulation von 14-alpha-Me- uE = Es gibt unzureichende Evidenz dafür, dass die betreffende Spezies ein gutes Ziel für eine thyl-Sterolen korreliert mit dem nachfolgen- Therapie mit diesem Antimykotikum darstellt.
den Ergosterol-Verlust in der Zellmembrander Pilze und könnte für die antimykotischeWirkung von Fluconazol verantwortlich sein.
Es hat sich gezeigt, dass Fluconazol eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-En- täglicher Gabe von Fluconazol werden nach zyme von Pilzen als für verschiedene Cyto- mykotika entwickelt. Pilzstämme, die einen einer Aufsättigungsdosis (an Tag 1) in Höhe zentration (MHK) für Fluconazol auf, was hatte keinen Einfluss auf die Testosteron- Wirksamkeit und die klinische Wirksamkeit gebärfähigen Alter. 200 mg bis 400 mg Flu- Es gibt Berichte über Superinfektionen mit conazol pro Tag haben bei gesunden männ- lichen Probanden keinen klinisch relevanten die oft von Natur aus nicht für Fluconazol Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel empfindlich sind (z. B. Candida krusei ). In oder eine ACTH-stimulierte Reaktion. Wech- diesen Fällen kann eine alternative antimy- Fluconazol erzielt eine gute Penetration in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Metabolismus nicht negativ beeinflusst.
tionen vergleichbar. Bei Patienten mit einer durch eine Pilzinfektion hervorgerufenen Me- Fluconazol weist in vitro eine antimykotische Empfindlichkeit und zum klinischen Anspre- ningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Wirksamkeit gegen die meisten klinisch ge- läufigen Candida-Spezies auf (einschließlich Committee on Antimicrobial Susceptibility C. albicans, C. parapsilosis und C. tropica- Testing – Subcommittee on Antifungal Sus- lis ). C. glabrata zeigt ein breites Empfind- ceptibility Testing) Fluconazol-Breakpoints Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in lichkeitsspektrum während C. krusei gegen der Epidermis/Dermis und im Schweiß hohe Fluconazole rational document [2007] – ver- Konzentrationen, die über der Serumkon-zentration liegen. Es akkumuliert im Stratum Darüber hinaus ist Fluconazol in vitro wirk- sion 2). Diese wurden unterteilt in spezies- corneum. Unter einer Dosis von einmal täg- unabhängige Breakpoints, die überwiegend lich 50 mg betrug die Fluconazol-Konzentra- Cryptococcus gattii sowie gegen die ende- tion nach 12 Tagen 73 μg/g und 7 Tage nach Behandlungsende immer noch 5,8 μg/g.
matiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma Unter einer Dosis von einmal wöchentlich capsulatum und Paracoccidioides brasilien- speziesabhängige Breakpoints für diejeni- 150 mg betrug die Fluconazol-Konzentration gen Erreger, die am häufigsten für Infektio-nen beim Menschen verantwortlich sind.
im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 μg/gund 7 Tage nach der 2. Dosis immer noch Diese Breakpoints sind in der Tabelle 6 auf- In tierexperimentellen Untersuchungen zeig- Unter einer Dosis von einmal wöchentlich te sich bei experimentellen Mykosen durch Candida-Spezies eine Korrelation zwischen von Fluconazol nach intravenöser und oraler 4,05 μg/g und in erkrankten Nägeln 1,8 μg/g.
klinischen Studien wurde ein nahezu linearer Zusammenhang im Verhältnis 1 : 1 zwischen achtet. Darüber hinaus besteht ein direkter, Fluconazol wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und die Plasmaspiegel (und die systemische Bioverfügbarkeit) betragen erfolgreichen klinischen Ansprechen auf die Teil metabolisiert. Von einer radioaktiv mar- kierten Dosis werden nur 11 % in veränder- geringeren Maß auch bei Candidämien.
wird die Resorption durch eine gleichzeitige ter Form im Urin ausgeschieden. Fluconazol Ebenso ist eine Heilungschance bei Infektio- ist ein selektiver Inhibitor der Isoenzyme nen, die durch Stämme mit einer höheren CYP2C9 und CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5).
MHK für Fluconazol ausgelöst wurden, weni- bei nüchternen Patienten zwischen 0,5 und Fluconazol hemmt darüber hinaus auch das 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die 001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n (Spanne 173 bis 385) an Tag 1 und erhöh- Gaumenspalten und eine gestörte kraniofa- 292 bis 734) an Tag 7 mit anschließender Verringerung auf durchschnittlich 360 (Span- des Geburtsvorgangs leicht verzögert, und schieden, wobei etwa 80 % der verabreich- ne 167 bis 566) an Tag 13. Das Verteilungs- bei 20 mg/kg und 40 mg/kg intravenös wur- ten Dosis im Urin als unveränderter Arznei- volumen (ml/kg) betrug 1 183 (Spanne 1 070 den bei einigen Muttertieren eine Dystokie stoff auftreten. Die Fluconazol-Clearance ist und ein verlängerter Geburtsvorgang beob- proportional zur Kreatinin-Clearance. Es gibt Laufe der Zeit auf durchschnittlich 1 184 achtet. Die Störungen des Geburtsvorgangs keine Hinweise auf zirkulierende Metaboli- (Spanne 510 bis 2 130) an Tag 7 und 1 328 unter diesen Dosierungen spiegelten sich in einer leicht erhöhten Zahl an Totgeburtenund einer verminderten neonatalen Überle- Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit bensrate wider. Derartige Auswirkungen auf ist die Grundlage für die Einzeldosis-The- rapie bei Vaginalcandidosen und die einmal 22 Personen im Alter von 65 Jahren und älter für diese Spezies spezifischen östrogen- tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosie- 50 mg Fluconazol erhielten. 10 der Patienten azol-Dosen erklären. Bei mit Fluconazol be- Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nie- trug 1,54 μg/ml und wurde 1,3 Stunden nach Nierenfunktion (GFR <20 ml/min) erhöht sich die Halbwertszeit von 30 auf 98 Stun- eine Hämodialyse und in geringerem Maße tern, die bei jungen männlichen Probanden durch eine Peritonealdialyse eliminiert. Im gefunden wurden. Die Begleitmedikation mit Diuretika hatte keine signifikante Änderung Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) naus waren die Kreatinin-Clearance (74 ml/min), der prozentuale Wirkstoffanteil, der un- Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen In 5 Studien wurden bei 113 pädiatrischen (0 bis 24 h: 22 %), und die geschätzte renale Clearance von Fluconazol (0,124 ml/min/kg) bei älteren Menschen generell niedriger als bei jüngeren Probanden. Daher scheint die renen). Wegen einer Änderung bei der For- veränderte Disposition von Fluconazol bei mulierung im Studienverlauf lassen sich die Ergebnisse einer Studie nicht interpretieren.
schränkten Nierenfunktion in dieser Gruppe Weitere Daten liegen aus einer Compassio- nicht verwendete Lösung verworfen werden.
Verdünnte Lösung sollte unter mikrobiolo- gischen Gesichtspunkten sofort verabreicht In präklinischen Studien wurden Effekte nur werden. Wird sie nicht sofort verabreicht, so unter Expositionen beobachtet, die beträcht- Dosiseinheit beobachtet. Die durchschnitt- die damit auf eine geringe Bedeutung für liche Plasmaeliminationshalbwertszeit von 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschrei- ten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen betrug nach Mehrfachgabe ca. 880 ml/kg.
Fluconazol-Plasmaeliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden beobachtet. Diese ist Durchstechflaschen aus Glas: Nicht einfrie- halbwertszeit von Fluconazol nach einmali- genes Potenzial von Fluconazol. Bei männ- ger i.v.-Gabe von 3 mg/kg an Kinder im Alter lungsvolumen betrug in dieser Altersgruppe vermehrten Auftreten von hepatozellulären Durchsichtige Infusionsdurchstechflaschenaus Typ-I-Glas, versiegelt mit Gummistopfen Fluconazol hatte bei männlichen und weib- 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um wurden, betrug das Durchschnittsalter bei behandelt wurden, keinen Einfluss auf die wicht 0,9 kg (Spanne 0,75 bis 1,1 kg). 7 Pa- tienten beendeten die Studie, in der maximal 5 intravenöse Infusionen von 6 mg/kg Flu- abreicht wurden. Die durchschnittliche Halb- rianten (überzählige Rippen, Erweiterung 44 bis 185) an Tag 1 und verringerte sich Fluconazol intravenöse Infusionslösung ist im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 53 mit den folgenden Infusionsflüssigkeiten (Spanne 30 bis 131) an Tag 7 und 47 (Span- bryonale Sterblichkeit bei den Ratten erhöht ne 27 bis 68) an Tag 13. Die Fläche unter der Kurve (Mikrogramm × h/ml) betrug 271 den verkrümmte („wellenförmige“) Rippen, 001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n c) Hartmann-Lösungd) Kaliumchlorid in Dextrosee) Natriumbicarbonat 4,2 % und 5 %f) Aminosyn 3,5 %g) Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)h) Dialaflex (Lösung zur Intraperitonealdia- Fluconazol kann mit einer der genanntenFlüssigkeiten über einen bestehenden In-fusionsschlauch verabreicht werden. Auchwenn keine speziellen Inkompatibilitätenfestgestellt wurden, wird eine Mischung mitanderen Arzneimitteln vor der Infusion nichtempfohlen.
Die Infusionslösung ist für die einmaligeAnwendung bestimmt.
Die Verdünnung muss unter aseptischenBedingungen erfolgen. Die Lösung mussvor der Verabreichung visuell auf Partikelund eine Verfärbung geprüft werden. Es darfnur klare Lösung verabreicht werden, die freivon Partikeln ist.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall-material ist entsprechend den nationalenAnforderungen zu beseitigen.
PFIZER PHARMA GmbHLinkstr. 1010785 BerlinTel.: 030 550055-51000Fax: 030 550054-10000 Datum der Erteilung der Zulassung:21.05.1990 Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung:16.12.2013 001095-G681 – Diflucan i.v. 2 mg/ml – n

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