Bisphosphonate im Überblick

Einleitung
Bisphosphonate wurden erstmals 1865 syn-thetisiert [1] und bei zahlreichen industriellenProzessen z. B. als Wasserenthärter oderAntikorrosiva angewendet. Nach den grund-legenden Arbeiten von Fleisch [2, 3] zurknochenmineralisierenden und osteotropenWirkung der Substanzen erfolgte ihre Ent-wicklung zur Therapie metabolischer Kno- chenerkrankungen. Die Indikationsgebieteumfassen heute Morbus Paget des Knochens, Bisphosphonate sind heute eine etablierte Stoffgruppe zur Behandlung metabolischer
Knochenerkrankungen. Die Indikationsgebiete umfassen Morbus Paget des Knochens,
Tumor-assoziierte Hypercalcämien, osteolytische Knochenmetastasen verschiedener Tu-
more sowie postmenopausale und glucocorticoinduzierte Osteoporose. Das selektive Tar-
geting des Knochengewebes ergibt sich aus der starken Affinität zum Hydroxyapatit.
Pyrophosphat
Bisphosphonat
Hauptangriffsort sind die Osteoklasten, obwohl die genauen molekularen Wirkmecha-
nismen noch nicht eindeutig identifiziert sind. Hauptziel der weiteren Entwicklung neu-
er Substanzen ist die Bereitstellung hochpotenter, oral applizierbarer und nebenwir-
Abb. 1. Pyrophosphat und Bisphosphonat
kungsarmer Bisphosphonate. Dabei werden zur Zeit unter anderem Phosphonobern-
steinsäurederivate und Phosphonoglutarsäurederivate untersucht.
Tab. 1. Übersicht über Bisphosphonate
relative Potenz
Handelsname
Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 0048-3664/00/05–0101-050 $ 17.50 + .50/0 WILEY-VCH Verlag GmbH, 69469 Weinheim, 2000 Tumor-assoziierte Hypercalcämien, osteoly- Alendronsäure
tische Knochenmetastasen verschiedener Tu- (Fosamax®)
more sowie postmenopausale und glucocorti- phosphonate zur Zeit noch nicht genau iden- tifiziert sind, können aufgrund zahlreicher invitro und in vivo Untersuchungen die folgen- Chemische Grundlagen
den Wirkmechanismen abgeleitet werden.
Insgesamt resultiert aus der Gabe von Bis- Bisphosphonate können als Analoga des Py- phosphonaten eine Reduzierung des Knoche- Indikation: Postmenopausale Osteo-
rophosphats angesehen werden, in denen die numsatzes. Histologisch kommt es zu einer P-O-P Teilstruktur durch die P-C-P Struktur Abnahme der Knochenresorption, die mit ei- ersetzt wurde (Abb. 1). Ausgangspunkt der Entwicklung war Anfang der 60er Jahre die Knochenumsatzparameter einhergeht [5]. In Beobachtung, daß Pyrophosphat die Auflö- sung des Hydroxyapatits, des mineralischen Knochenneubildung ab. Insgesamt resultiert Dosis: 10 mg/d als Einmaldosis.
Knochenhauptbestandteils, hemmt [4]. Aller- aber ein Nettozuwachs an Knochenmasse. In Einnahme: Morgens nüchtern nach dem
vitro Befunde deuten auf eine Steigerung der Kollagensynthese und eine erhöhte Minerali- dung zu finden. Die P-C-P Gruppe ist hinge- gen metabolisch stabil. Tabelle 1 faßt Bis- Hauptangriffsort auf zellulärer Ebene sind verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung phonate sowohl die Bildung der Osteoklasten aus Vorläuferzellen im Knochenmark als auchderen Differenzierung und Bindung an die Orale Bioverfügbarkeit: ca. 0.7 % bei
Pharmakodynamik
Knochenoberfläche. Weiterhin inaktivierendie Substanzen bereits aktive Osteoklasten Das Knochengewebe erhält seine Festigkeit und verkürzen ihre Lebensdauer möglicher- weise durch Auslösung der Apoptose [6, 7].
standteile, besonders von Hydroxyapatit aber auch Fluorapatit sowie weiterer Calciumsal- Auf molekularer Ebene ergibt sich kein ein- ze, in die organische Interzellularsubstanz.
heitliches Bild [6, 7]. Am wahrscheinlichsten Max. Plasmakonz.: Keine Angabe.
Die organischen Bestandteile des Knochens scheint derzeit weniger die direkte Wechsel- Proteinbindung: ca. 78 %
bestehen in erster Linie aus Kollagenfasern.
wirkung mit Rezeptoren sondern der Eingriff Plasmahalbwertszeit: 1 – 1,5 Stunden.
Die Knochensubstanz unterliegt einem stän- in intrazelluläre biochemische Funktionen.
Metabolismus und Ausscheidung:
nige, amöboide bewegliche Riesenzellen, den Knochen abbauen während Osteoblasten ihn überwinden können, müssen sie durch Pino- wiederum aufbauen. Beide Zelltypen bilden Nebenwirkungen: Gastrointestinale
eine hormonell kontrollierte Funktionsein- heit. Der Kreislauf des ständigen Umbaus ist für die Calciumhomöostase des Organismus chanismus zahlreiche Stoffwechselwege und und die Elastizität des Knochens essentiell.
Enzymsysteme untersucht, in die Pyrophos- Kontraindikationen: Schwangerschaft,
Darüber hinaus erlaubt der ständige Umbau, phat oder ATP involviert sind. Bislang hat das Skelett an wechselnde Anforderungen an- Dem Pyrophosphat strukturell sehr naheste- ments erfolgt dabei in etwa 2 – 4 Wochen, hende Verbindungen können in nicht hydro- während der Aufbau 3 – 4 Monate erfordert.
lysierbare, cytotoxische ATP-Analoga einge- baut werden (Abb. 2). Von den therapeutisch Wechselwirkungen: Antacida, Calcium-
Abbau führt zu Knochenerkrankungen. Bis- relevanten Substanzen wurde dies in signifi- phosphonate greifen in diesen Zyklus ein.
kantem Ausmaß jedoch nur für Clodronat im Schleimpilz Dictyostelium discoideum [8] und Synthetase [9] nachgewiesen. Dictyosteliummetabolisiert auch Etidronat zu einem insta- Literatur: Fachinformation der Merck
bilen Nucleotid-Analogon [10]. Tiludronat hemmt als einziges Bisphosphonat die osteo- klastäre vakuoläre Protonen-ATPase [11].
D., Drugs 53 (1997), 415-434.
Zahlreiche Bisphosphonate mit Aminoalkyl- Lin, J. H., Bone 18 (1996), 75-85.
substituenten sind potente Inhibitoren derSqualen-Synthase [12]. Obwohl das Enzymeinen Schritt der Cholesterolbiosynthese ka-talysiert, sind verschiedene Zwischenproduk-te des Mevalonatstoffwechsels wie Farnesyl-oder Geranylpyrophosphat zur posttransla-tionalen Modifikation GTP-bindender Pro- Abb. 2. ATP Analgon der Clodronsäure
teine der ras, rac oder rho Familien notwen- Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 dig. Diese Proteine regulieren beispielsweise Clodronsäure
Etidronsäure
die Zellproliferation und die Organisation (Bonefos®, Ostac®)
(Didronel®, Diphos®, Etidronat 200®
des Zytoskeletts und damit die Polarisation Jenapharm)
der Osteoklasten. Weiterhin hemmen alle bis-lang untersuchten Bisphosphonate (Alendro-nat, Etidronat, Pamidronat und Tiludronat)mit unterschiedlicher Spezifität Tyrosin-Kinasen [13, 14], die an zahlreichen Indikation: Osteolyse infolge von
Signaltransduktionswegen beteiligt sind. Se- Indikation: Postmenopausale Osteoporo-
sten beeinflussen Bisphosphonate in vitro auch das Wachstum einer Osteoblast-ähnli- Dosis: 300 mg/d als Infusion über 7 Tage
Dosis: Osteoporose: 400 mg/d über
chen Zellinie CRD 10/30 [15]. Da die Osteo- klast-Aktivität durch Osteoblasten reguliert Morbus Paget: 5 mg/kg/d (anfänglich Osteoklasten auch auf diesem Weg über einen noch nicht identifizierten Faktor erfolgen [16]. Als Zellen mit einer hohen Endozytose- aktivität reagieren auch Makrophagen sehr ausgeprägte in vivo Selektivität gegenüber Einnahme: Mindestens 2 Stunden vor
den Zellen des Knochengewebes ist in der ho- hen Affinität der Substanzen zur minerali- Orale Bioverfügbarkeit: 1 – 5 %
Orale Bioverfügbarkeit: Im Mittel
Pharmakokinetik
Max. Plasmakonz.: Nach oraler Gabe ca.
Proteinbindung: Keine Angaben.
Max. Plasmakonz.: ca. 1 – 1,5 Stunden
polaren Natur generell nur sehr schlecht re- Plasmahalbwertszeit: ca. 2 Stunden.
Proteinbindung: ca. 93 %.
sorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach Plasmahalbwertszeit: 1,5 – 6 Stunden.
oraler Gabe je nach Substanz 0,5 % bis 10 % Metabolismus und Ausscheidung: Un-
Metabolismus und Ausscheidung:
und unterliegt einer ausgeprägten interindivi- duellen Variabilität [18]. Die nichtresorbierte Menge erscheint unverändert im Faeces.
Nebenwirkungen: Gastrointestinale
Durch die gleichzeitige Gabe von Getränken Nebenwirkungen: Gastrointestinale
(außer Leitungswasser) oder durch gleichzei- tige Nahrungsaufnahme wird die Bioverfüg- barkeit drastisch reduziert bzw. praktisch Kontraindikationen: Schwangerschaft,
gleich null. Die Aufnahme erfolgt im Dünn- darm wahrscheinlich über parazelluläre Me- chanismen [18]. Nach i.v. Applikation liegt die Serumhalbwertszeit der Bisphosphonate Stunden [18], lediglich für Etidronat werden Kontraindikationen: Schwangerschaft,
Wechselwirkungen: Nahrungsmittel mit
Halbwertszeiten von bis zu 6 Stunden berich- tet. Die Plasmaeiweißbindung schwankt je nach Substanz zwischen 50 und 99 % [18].
Literatur: Fachinformation der Procter
lagern sich innerhalb der ersten Passage in den Wechselwirkungen: Nahrungsmittel mit
unverändert renal ausgeschieden. Die Nie- Lin, J. H., Bone 18 (1996), 75-85.
renclearance deutet auf glomeruläre Filtration mit zusätzlicher tubulärer Sekretion hin, die aber nicht durch eines der bekanntenTransportsysteme für anionische oder katio- Inkompatibilität: Mischung der Ampul-
nische Substanzen zu erfolgen scheint [18].
Literatur: Fachinformationen der Boeh-
einzige Ausscheidungsweg der Substanzen.
ringer Mannheim GmbH.
Fachinformationen der Astra GmbH.
Lin, J. H., Bone 18 (1996) 75-85.
durch ein klassisches Drei-Kompartment-Modell beschrieben werden, einem zentralenKompartment, aus dem die Substanzen renal Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 eliminiert werden sowie den zwei peripheren poroseform derzeit Etidronat und Alendro- Kompartments Skelett und nichtskelettäres nat zugelassen. Für Risedronat ist die Zulas- wird häufig eine Osteoporose beobachtet, die Gewebe. Die ausgeprägte Affinität der Ver- sung in Europa und den USA beantragt [22, durch pathologisch gesteigerten Knochenab- bindungen zum Hydroxyapatit resultiert in 23] und weitere Verbindungen sind in der kli- bau gekennzeichnet ist. Als einzige Substanz nischen Prüfung. Unter Bisphosphonatthera- ist hier das Etidronat zur Behandlung dieser chengewebes, so daß hohe Konzentrationen pie wird eine Steigerung der Knochendichte sekundären Osteoporose bei postmenopausa- am Wirkort resultieren. In Knochenbiopsien, und eine Reduzierung der Frakturrate an der die unmittelbar nach einer intermittierenden Wirbelsäule und den Oberschenkelhalskno- Alendronat für corticoidinduzierte Osteo- chen beobachtet. Im Gegensatz zu Etidronat, fand man ca. 0,01 % Etidronat [19]. Bisphos- das über 14 Tage gefolgt von einem thera- piefreien Intervall und der Gabe von Calcium einer hohen Umsatzrate, wobei die Bindung über 10 – 12 Wochen gegeben wird, erfolgt der einzelnen Substanzen nicht einheitlich er- beim Alendronat eine kontinuierliche Appli- Beim Morbus Paget des Knochens liegt eine folgt. Während sich Etidronat gleichmäßig in exzessive osteoklastäre Knochenresorption die Knochenoberfläche sowohl osteoklastärals auch osteoblastär besetzter Stellen einla-gert, wird Alendronat lediglich dort adsor-biert, wo Osteoklasten aktiv den Knochen re- Ibandronsäure
Pamidronsäure
(Bonedronat®)
(Aredia®)
Skelett erfolgt die erneute Freisetzung derBisphosphonate nur wenn das betroffeneKnochensegment umgebaut wird. Die Kno-chenhalbwertszeit ist daher von der Umsatz-rate abhängig und wird beispielsweise fürAlendronat beim Menschen auf über 10 Jahregeschätzt [18].
Indikation: Tumor-induzierte Hyper-
Indikation: Tumorinduzierte Hyper-
Metabolismus
Dosis: 2 – 4 mg als Infusion im Abstand
Bis heute gibt es keine Hinweise auf eine Me- Plasmahalbwertszeit: Keine Angaben.
Dosis: Tumor-induzierte Hypercalcämie:
Proteinbindung: ca. 99 %.
die Aminoalkylseitenketten prinzipiell meta- bolisiert werden könnten. Dies liegt mögli- Metabolismus und Ausscheidung: Un-
cherweise in der ausgeprägten Hydrophilie der Substanzen begründet, die eine Bindung Nebenwirkungen: Anstieg der Körper-
hindert. Die P-C-P Bindungen sind völlig Kontraindikationen: Schwangerschaft,
Proteinbindung: ca. 54 %.
Indikationsgebiete
Plasmahalbwertszeit: ca. 1 Stunde.
Bisphosphonate sind bei metabolischen Kno- Metabolismus und Ausscheidung: Un-
chenerkrankungen indiziert, die mit einer ge- Wechselwirkungen: Starke Senkung des
steigerten Osteoklastenaktivität einhergehen [20, 21]. Die zugelassenen Indikationsgebiete Nebenwirkungen: Häufig Temperaturer-
umfassen die postmenopausale und glucocor- ticoidinduzierte Osteoporose, Morbus Paget Inkompatibilität: Mischung mit
des Knochens, tumorassoziierte Hypercalcä- Literatur: Fachinformation der Boehrin-
faßt die Zulassung aller Substanzen nur die Kontraindikationen: Schwangerschaft,
Eingriffs in den Knochenumsatz sind Säug- linge und Kinder im Wachstumsalter ausge- erhöhter Serumkreatininspiegel,erhöhter Serumbilirubinspiegel, Aszi- Pathophysiologische Grundlage der postme- nopausalen Osteoporose ist die mit dem Ein- setzen der Menopause typischerweise gestei- Wechselwirkungen: Keine Angaben.
gerte Osteoklastenaktivität. Dabei treten häu-fig Wirbelbrüche und Hüftfrakturen auf, die Inkompatibilität: Mischung mit
Mortalität einhergehen. Die in Europa durch Literatur: Fachinformation der Novartis
osteoporosebedingte Brüche verursachten Be- handlungskosten werden auf über 10 Milliar-den Dollar jährlich geschätzt [22]. InDeutschland sind zur Therapie dieser Osteo- Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 gefolgt von einer unkoordinierten Knochen- Al3+, Fe2+/3+) beeinträchtigt die Absorption Calciums durch die Bisphosphonate zu einem der Therapie tumorbedingter Hyperkalzämi- Nebenwirkungen und Kontra-
en kann in Verbindung mit forcierter Diurese fällen durch Kompression auf das Rücken- indikationen
eine Hypocalcämie auftreten, die sich durch mark oder einzelne Nerven. Die zugelassene Rehydrierung, die Kontrolle des Serumcalci- Behandlung erfolgt mit oraler Gabe von Eti- Bisphosphonate gelten bei korrekter Anwen- umspiegels und eine vorübergehende orale dronat oder i.v. Injektionen von Pamidronat.
dung als nebenwirkungsarm [24]. Bei zu ra- Calciumsubstitution beherrschen oder ver- scher Infusion kann die Komplexierung des meiden läßt. Unter hohen Dosen niedrigpo- Solide Bronchial-, Mamma- oder Prosta-takarzinome sowie Lymphome können auf-grund der Sekretion osteotroper Zytokine zu Tiludronsäure
Risedronsäure
einer pathologisch gesteigerten Osteoklasten- (Skelid®)
(Actonel®) bislang nur in den USA
aktivierung und einer schwer kontrollierba- zugelassen.
ren Hypercalcämie führen. Vertebrale undstammnahe Osteolysen und deren Komplika-tionen wie pathologische Frakturen, Nerven-kompression oder chronische Schmerzen be-stimmen oft das klinische Bild fortgeschritte-ner Turmorerkrankungen und mindern die Indikation: Morbus Paget des Skeletts
Indikation: Morbus Paget des Skeletts
Lebensqualität der Patienten. Für diese Indi- kationsgebiete sind in Deutschland Clodro- Dosis: 400 mg/d als Einzeldosis über
Dosis: 30 mg/d als Einzeldosis über
nat, Ibandronat und Pamidronat zugelassen.
Einnahme: Mit einem Glas Leitungswas-
Einnahme: mindestens 30 Minuten vor
Zur Verhinderung der heterotopen Ossifika- tion bei längerfristiger Immobilisation von postoperativen Patienten oder aufgrund einer Rückenmarksläsion ist Etidronat zugelassen.
Orale Bioverfügbarkeit: im Mittel 6 %
handlung osteolytischer Läsionen und/oder hypercalcämischer Krisen aufgrund maligner Max. Plasmakonz.: 1 – 2 Stunden.
Proteinbindung: ca. 91 %.
Orale Bioverfügbarkeit: ca. 0,6 %.
sucht [21]. Diese Studien umfassen unter an- Plasmahalbwertszeit: Keine Angaben.
Max. Plasmakonz.: ca. 1 Stunde.
Metabolismus und Ausscheidung:
beim Plasmozytom und bei schweren fibrö- Proteinbindung: ca. 24%.
sen Dysplasien oder die Behandlung der hy- Plasmahalbwertszeit: ca. 1,5 Stunden.
percalcämischen Krise bei primärem und ter- Metabolismus und Ausscheidung: Un-
Nebenwirkungen: Gastrointestinale
veränderte Ausscheidung über dieNiere.
Dosierung und Anwendung
fall, selten Schwindel, Kopfschmer-zen, allergische Hautreaktionen.
Nebenwirkungen: Muskel-, Knochen-
Die Dosierung erfolgt je nach Indikation, Kontraindikationen: Schwangerschaft,
wobei die Substanzen entweder intermittie- rend mit therapiefreiem Intervall oder konti- Kontraindikationen: Schwangerschaft,
nuierlich appliziert werden (siehe nebenste- hende Auflistung der Substanzen). Bei der Wechselwirkungen: Antacida; die
Wechselwirkungen: Bislang kein
die richtige Einnahmetechnik zur Gewährlei- damit für den Therapieerfolg essentiell. Die der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsauf- nahme (außer Leitungswasser) des Tages er- folgen oder mindestens 2 Stunden vor oder Literatur: Fachinformation der Sanofi
nach Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme zu einem beliebigen Zeitpunkt des Tages und müssen die Patienten mindestens 30 Minuten lang in aufrechter Haltung verbleiben.
Literatur: Goa, K. L., Balfour, J. A.,
Wechselwirkungen
Drugs & Aging 13 (1998), 83-91.
Die gleichzeitige Gabe von Medikamenten,die polyvalente Kationen enthalten (Ca2+, Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 tenter Substanzen wie Etidronat (> 800 mg/d) tenter als Substanzen ohne Aminosubstituen- Literatur
und Pamidronat (> 360 mg/d) wurde in Kno- ten [26 – 28]. Dabei scheint die optimale Ket- tenlänge bei einer C3-Kette wie im Alendro- [1] Menschutkin, N.: Über die Einwirkung desChlorazetyls auf phosphorige Säure, Ann. Chem.
Mineralisationsstörung (Osteomalzie) beob- nat erreicht zu sein. Verbindungen mit einer Pharm. 133 (1865), 317-320.
achtet [24]. Durch Anwendung der potente- C2-Kette (Pamidronat) bzw. einer C6-Kette (Neridronat) sind weniger wirksam. Alkylie- [2] Fleisch, H., Russell, R. G. G., Francis, M. D.:Diphosphonates Inhibit Hydroxyapatite Dissoluti- rung des Stickstoffs bzw. Einführung eines on in Vitro and Bone Resorption in Tissue Culture N-Heterozyklus führt zu einer weiteren Stei- and in Vivo, Science 165 (1969), 1262-1264.
Dosis erreicht wird, die deutlich unterhalb gerung der Aktivität [29, 30]. Zusätzlich ist [3] Francis, M.D., Russell, R. G. G., Fleisch, H.: der Osteomalzie-auslösenden Dosis liegt. Die die Stellung des Stickstoffs im Heterozyklus Diphosphonates Inhibit Formation of Calcium Langzeiteffekte aufgrund der Akkumulation bzw. die räumliche Konformation entschei- Phosphate Crystals in Vitro and Pathological Calci- im Skelett (wie z.B. Kanzerogenität [24]) sind dend für die Wirkung, da geringe Änderun- fication in Vivo, Science 165 (1969), 1264-1266.
gen in der räumlichen Struktur zu ausgepräg- [4] Fleisch, H., Russel, R. G. G., Straumann, F.: ten Änderungen der antiresorptiven Potenz Effect of Pyrophosphate on Hydroxyapatite and Darüber hinaus sind unspezifische Neben- führen [28, 31, 32]. Der Austausch der P-C-P its Implications in Calcium Homeostasis, Nature 212 (1966), 901-903.
oder Übelkeit sowie vorübergehende Verän- Gruppe führt zu grundsätzlich weniger akti- [5] Seibel, M. J., Zipf, A., Ziegler, R.: Pyridinium- derungen des Blutbilds beschrieben [24]. Ga- ven Verbindungen [28]. Bisphosphinate oder Crosslinks im Urin. Spezifische Marker der Kno- strointestinale Nebenwirkungen wurden ins- chenresorption bei metabolischen Knochenerkran- besonders nach oraler Gabe von Alendronat wirksam als Bisphosphonate [28]. Aminoana- kungen, Dtsch. Med. Wschr. 119 (1994), 923-929.
beobachtet, wobei Ösophagitiden und andere [6] Rodan, G. A., Fleisch, H. A.: Bisphosphonates: bzw. zeigten eine geringere antiresorptive Ak- Mechanisms of Action, J. Clin. Invest. 97 (1996),
standen [24, 25]. Ursache hierfür waren in er- tivität als die entsprechenden Bisphosphonate ster Linie die Einnahme der Substanzen ohne [33]. Diese Beobachtungen sprechen dafür, [7] Rodan, G. A.: Mechanism of Action of Bis- Wasser oder mit weniger als der empfohlenen daß die Wirkung der Bisphosphonate auf die phosphonates, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38
Menge von 240 ml sowie eine aufrechte Kör- Interaktion mit einem oder mehreren mole- perhaltung für weniger als 30 Minuten nach kularen Targets zurückzuführen ist und nicht [8] Rogers, M. J., Ji, X., Russell, R. G. G., Black- auf unspezifischen Effekten wie beispielswei- burn, G. M., Williamson, M. P., Bayless A. V., Ebe- zahl der betroffenen Patienten lag zusätzlich se der Chelatisierung von Calcium oder der tino F. H., Watts, D. J.: Incorporation of Bisphos- eine Störung der Anatomie bzw. Motilität des Beeinflussung der Membranpermeabilität be- phonates into Adenine Nucleotides by Amoebae of the Cellular Slime Mould Dictyostelium discoide-
um, Biochem. J. 303 (1994), 303-311.
Alle Bisphosphonate sind aufgrund ihres Ein- Zusammenfassung und Ausblick
[9] Rogers, M. J. Brown, R. J., Hodkin, V., Black- burn, G. M., Russell, R. G. G., Watts, D. J.: Bis-phosphonates Are Incorporated into Adenine Schwangerschaft und Stillzeit absolut kontra- Bisphosphonate sind heute eine etablierte Nucleotides by Human Aminoacyl-tRNA Synthe- indiziert [24]. Bei Niereninsuffizienz muß die tase Enzymes, Biochem. Biophys. Res. Commun.
Dosis aller Bisphosphonate reduziert werden. Knochenerkrankungen. Das selektive Targe- 224 (1996), 863-869.
ting des Knochengewebes ergibt sich aus der [10] Pelorgeas, S., Martin, J. B., Satre, M.: Cytoto- Struktur -Wirkungsbeziehungen
starken Affinität zum Hydroxyapatit.
xicity of Dichloromethane Diphosphonate and of Hauptangriffsort sind die Osteoklasten, ob- 1-Hydroxyethane-1,1-Diphosphonate in the Amo- ebae of the Slime Mould Dictyostelium discoide- nen zur Zeit nicht aufgestellt werden, da der nismen noch nicht eindeutig identifiziert um, Biochem. Pharmacol. 44 (1992), 2157-2163.
[11] David, P., Nguyen, H., Barbier, A., Baron, R.: stanzklasse noch nicht identifiziert wurde.
neuer Substanzen ist die Bereitstellung hoch- The Bisphosphonate Tiludronate Is a Potent Inhibi- Darüber hinaus ist unklar, ob es sich dabei potenter, oral applizierbarer und nebenwir- tor of the Osteoclast Vacuolar H+-ATPase, J. Bone um ein einzelnes Zielmolekül oder mehrere Miner. Res. 11 (1996), 1498-1507.
Zielmoleküle handelt bzw. ob alle Bisphos- [12] Ciosek, C. P., Jr., et al., Lipophilic 1,1-Bis- phonate am gleichen molekularen Target an- steinsäurederivate und Phosphonoglutarsäu- phosphonates Are Potent Squalene Synthetase Inhi- greifen. Aufgrund von in vitro und in vivo bitors and Orally Active Cholesterol Lowering Untersuchungen lassen sich zumindest für die Agents in Vivo, J. Biol. Chem. 268 (1993), 24832-
24837.
stickstoffhaltigen Verbindungen der neuerenGeneration einige Zusammenhänge ableiten.
[13] Endo, N., Rutledge, S. J., Opas, E. E., Vogel,R., Rodan, G. A., Schmidt, A.: Human ProteinPhosphatases: Alternative Splicing and Inhibition Alle Bisphosphonate besitzen ebenso wie Py- by Bisphosphonates, J. Bone Miner. Res. 11 (1996),
rophosphat aufgrund der Calcium-chelatisie- renden Eigenschaften eine hohe Affinität zum [14] Schmidt, A., Rutledge, S. J., Endo., N., Opas, Knochen-Hydroxyapatit. Die relative Wirk- E. E., Tanaka, H., Wesolowski, G.: Protein-Tyrosi- stärke der einzelnen Substanzen leitet sich ne Phosphatase Activity Regulates Osteoclast For- von der antiresorptiven Aktivität im Ratten- mation and Function: Inhibition by Alendronate, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (1996), 3068-3073.
(Tabelle 1). Substanzen mit einer Hydroxy- [15] D’Souza, S. M., Orcutt, C. M., Ibbotson, K.
J.: Inhibitory Effects of Bisphosphonates on Rat besitzen meist eine höhere Aktivität als Sub- Osteoclast-Like Cells: Correlation with Anti-Re- stanzen ohne Hydroxysubstitution. Bisphos- sorptive Potency, J. Bone Miner. Res. 5 (1990), S90.
phonate mit einer basischen Aminogruppe in [16] Vitte, C., Fleisch, H., Guenther, H. L., Bis- der R -Seitenkette sind 10- bis 100-fach po- phosphonates Induce Osteoblasts to Secrete an In- Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 hibitor of Osteoclast-mediated Resorption, En- [33] Van Beek, E., Lowik, C., Que, I., Papapoulos, docrinology 137 (1996), 2124-2133.
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weg 14, 07743 Jena, Tel: 0 36 41/94 98 30, Fax:0 36 41/94 98 02, E-mail: gerhard.scriba@uni- [32] Ebetino, F. H., Kaas, S. M., Crawford, R. J.: Bisphosphonates: Molecular Modeling, Structure-
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Source: http://www.anorg.chemie.uni-muenchen.de/ac/kluefers/homepage/L/biominerals/apatite5.pdf