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Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud Revisión de los antiinflamatorios inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa-2
A B S T R A C T
The non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs), Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs), tienen un have a great range of applications in the practical clinic, although amplio rango de aplicación en la práctica clínica, aunque sus their indications are going to limit for adverse effects and indicaciones se ven limitadas por la aparición de efectos adversos interactions which may be potentially severe, so they should be e interacciones, los cuales pueden ser potencialmente graves, por prescribed in selected patients. A new generation of NSAIDs, ello deben ser prescritos en pacientes seleccionados. Una nueva the selective inhibitors of COX-2 (celecoxib and rofecoxib) have generación de AINEs, los inhibidores selectivos de la COX-2 appeared in the last years, trying to keep the same efficacy as (celecoxib y rofecoxib) han aparecido en los últimos años. Su perfil the rest of NSAIDs with a better adverse effects profile.
terapéutico parece mantener su eficacia analgésica y antinflama- In this article we show the characteristics of these drugs, we toria con una menor incidencia de efectos indeseables.
talk about their mechanism of action, their therapeutic effects, En este trabajo se exponen las características de estos adverse effects, efficacy and safeness. Finally, we discuss about fármacos, se relata su mecanismo de acción, así como sus efectos terapéuticos, efectos adversos, eficacia y seguridad de losmismos. Por último se discuten los pros y contras de su utilidad.
PALABRAS CLAVE: AINEs, COX-2, Revisión.
Inf Ter Sist Nac Salud 2001; 25: 46-52.
INTRODUCCIÓN
constitutiva, se expresa habitualmente en la mayoríade los tejidos; mientras que la COX-2 o inducible, se Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) cons- expresa en los focos inflamatorios, neoplasias y bajo tituyen uno de los grupos de medicamentos más pres- determinadas circunstancias fisiológicas. A partir de critos, con múltiples usos terapéuticos tanto en el tra- este paradigma, se ha postulado que el desarrollo de tamiento de dolencias musculoesqueléticas, como en AINEs con inhibición selectiva sobre la COX-2 podría otra amplia gama de indicaciones debido a sus efectos conservar las propiedades antinflamatorias de los AINE, analgésico, antipirético y antiagregante plaquetario.
minimizando sus efectos adversos, en especial los gastro- Sin embargo, su uso se ve limitado por la posible apa- intestinales y renales. Este artículo es una revisión de rición de efectos adversos, potencialmente letales, como los inhibidores selectivos de la COX-2 , de los que se puede ser la enfermedad ulcerosa péptica o la insuficien- han comercializado recientemente en España celecoxib Tanto los efectos terapéuticos como su potencial EFECTOS FISIOPATOLÓGICOS DE LA INHIBI-
toxicidad se deben a la inhibición de la enzima ciclo- CIÓN SELECTIVA DE LA COX-2
oxigenasa (COX) y, en consecuencia, a la inhibiciónde prostaglandinas (PG) y tromboxanos. La enzimaCOX tiene 2 zonas catalíticas: la ciclooxigenasa y la La COX-1 se expresa constitutivamente en la prác- peroxidasa. Los AINE inhiben la COX, pero no la tica totalidad de los tejidos, especialmente plaquetas, actividad peroxidasa del enzima. Se conocen al menos células endoteliales, tracto gastrointestinal, microvas- dos isoformas distintas de la ciclooxigenasa (también culatura renal, glomérulos y túbulos colectores (1). Su llamada prostaglandina H sintetasa): COX-1 y expresión aumenta de dos a cuatro veces cuando se esti- COX-2, las cuales son similares en un 60 % y ambas mula, y los glucocorticoides no la inhiben; es respon- catalizan la síntesis de PG a partir del ácido araquidó- sable de la regulación del flujo sanguíneo renal, excre- nico. La diferencia más importante entre ellas, es su ción de sodio y de la protección de la mucosa gástrica. patrón de regulación y expresión tisular. La COX-1 o La COX-2 es indetectable en la mayoría de los teji- dos en situación basal. Sin embargo, con el desarrollo de los inhibidores selectivos se ha podido comprobar (**) Facultativo Especialista de Área.
que la COX-2 participa no solo en la mediación de la Sº de Reumatología.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
inflamación sino tambien en funciones reguladoras y Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud otras circunstancias patológicas. Aparece en determi- En la actualidad se han publicado múltiples ensayos nadas situaciones en riñón, cerebro (células endote- clínicos metodológicamente correctos (prospectivos, liales y neuronas corticales excitadoras), mucosa co- aletorizados y doble ciego) en los que los dos inhibido- lónica en algunas neoplasias y osteoclastos. Aumenta res selectivos de la COX-2 disponibles (existen, otros en entre 10 y 80 veces en presencia de citoquinas infla- fase preclínica), han mostrado una mejor tolerancia gas- matorias, factores de crecimiento o endotoxinas (1), a trointestinal que los AINE no selectivos (6-10). Esta mejor nivel de células migratorias (monocitos y macrófa- tolerabilidad es a la vez subjetiva y objetiva; los pacien- gos), sinoviocitos, fibroblastos, células epiteliales o tes tienen menos sintomas dispepsicos y disminuye la endoteliales y, condrocitos. A continuación se exponen incidencia de perforaciones y sangrado (por endoscopia y los efectos de la COX-2 fuera del foco inflamatorio y la determinación de sangre oculta en heces). Tanto celecoxib acción de los antiinfamatorios que la inhiben selectiva- como rofecoxib se han comparado con naproxeno, ibu- mente (inhibidores selectivos de la COX-2).
profeno, diclofenaco sódico y nabumetona (entre otros • Efectos sobre la función renal.
AINE no selectivos) aunque todavía no se han compa-rado con fármacos que comparten su mecanismo de Las PG modulan el tono vascular y la homeostasis acción como meloxicam y, posiblemente, nimesulida.
hidrosalina, manteniendo el flujo sanguíneo renal (2).
En riñones normales, la COX-1 tiene actividad en Como señalabamos anteriormente, la COX-2 se arterias y arteriolas, en el glomérulo (endotelio y expresa durante la fase cicatricial de las úlceras gástri- músculo liso) y en los túbulos colectores. La COX-2 cas y puede jugar un papel en la facilitación del proce- se ha detectado en la mácula densa del aparato yuxta- so de cicatrización. Se han detectado niveles elevados de glomerular y en la corteza adyacente a la rama ascen- COX-2 en el seno de úlceras gástricas por Helicobacter dente del asa de Henle, que son dos áreas cruciales pylori, orientandose hacia la posibilidad de que la para la regulación del volumen intravascular. La de- inhibición de la COX-2 pueda retrasar la cicatrización de pleción de agua y sal aumenta la expresión de COX-2 las úlceras causadas por infección por Helicobacter contribuyendo a la regulación del tono vascular (2).
pylori.
• Efecto sobre el sistema cardiovascular.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 disminu- yen de forma transitoria el porcentaje de filtrado glo- La incidencia de efectos adversos cardiovasculares merular y promueven la retención de sodio y potasio, es similar en los pacientes tratados con placebo, AINE sobre todo en pacientes con disminución de sal y de no selectivos ó inhibidores selectivos de la COX-2. Por agua. Por ello los inhibidores selectivos de la COX-2 otra parte, el uso simultaneo de inhibidores selectivos pueden producir un deterioro de la función renal en de la COX-2 con dosis bajas de acido acetil salicilico pacientes con una insuficiencia cardíaca congestiva, con depleción de volumen, con patología renal previa, • Efecto sobre el sistema nervioso central.
tratamiento con diuréticos, hiponatremia, hipoalbu- Según Kaufmann y col. (12) las PG que actúan a minemia, o enfermedad hepática (3, 4).
nivel de las sinapsis neuronales podrían influir, por • Efectos gastrointestinales.
mecanismos desconocidos, en el desarrollo del sis- Indudablemente, el principal problema relacionado tema nervioso central, en el aprendizaje y en la me- con el uso de AINE no selectivos, es el producido moria. Tradicionalmente la actividad analgésica de los sobre la mucosa gástrica y en consecuencia las AINE se ha atribuido a una acción periférica, aunque mayores expectativas de los inhibidores selectivos de algunos estudios sugieren una acción analgésica cen- la COX-2 se asocian con su menor toxicidad gastroin- tral (13), como ocurre con su actividad antipirética (14).
testinal. De hecho, la COX-2, no se expresa en la Existen indicios que se orientan hacia un descenso mucosa gástrica en condiciones habituales, aunque sí de la incidencia y posibles beneficios terapéuticos de durante la fase cicatricial de la ulcera peptica. Distin- los AINE selectivos de la COX-2 en pacientes con enfer- tos estudios iniciales in vitro e in vivo confirmaron medad de Alzheimer (15, 16), ya que se ha observado que los inhibidores seletivos de la COX-2 aportan una en el cerebro de estos pacientes (en estudios post-mor- seguridad gástrica notable. Así, la incubación in vitro tem) un aumento de la producción de la COX-2 en las de mucosa gástrica humana, en contacto con dosis placas amiloides. Sin embargo aún queda por deter- terapéuticas de rofecoxib no producía inhibición sig- minar el potencial efecto beneficioso frente al dete- nificativa de la COX gástrica ni, en consecuencia, o de la rioro cognitivo y al incremento de efectos secundarios síntesis de PG (6). Existe también una correlación directa producidos en estos pacientes de edad avanzada.
entre estos hallazgos in vitro y otros estudios in vivo y así se ha podido comprobar que 25 mg diarios de rofe- Efectos sobre el hueso
coxib no producen inhibición de las PG ni de trom- Las PG son reguladores potentes del metabolismo óseo y tienen efectos variables sobre este tejido. Parece Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud que están involucradas en la comunicación intercelu- cacia fue similar para 12,5 mg y 25 mg (19). En estu- lar entre osteoblastos y osteoclastos. Parece que la dios comparativos con ibuprofeno y diclofenaco frente al COX-2 estaría relacionada con la producción de la PGE2 rofecoxib en pacientes con gonartrosis y coxartrosis se implicada en la activación de osteoclastos maduros, obtuvieron resultados semejantes (20, 21). En otro por lo que se piensa que puede tener un papel en enfer- estudio de dos semanas de duración en pacientes con medades como la osteoporosis. Sin embargo teniendo gonartrosis que se trataron con celecoxib (40, 100 ó en cuenta los distintos efectos sobre la actividad osteo- 200 mg dos veces al día) mejoraron del dolor articular blástica y osteoclástica de las PG, los efectos clínicos de los inhibidores selectivos de la COX-2 son incier-tos y serán, sin duda, objeto de atención en próximas En pacientes con artritis reumatoide también se encontró mejoría en los parámetros de medición de la actividad. Se ha demostrado una eficacia antinflama- Efectos en el cáncer colorrectal
toria y analgésica similar entre celecoxib (a dosis de Existen indicios evidencias de que la COX-2 produ- 100, 200 ó 400 mg cada 12 h) y naproxeno (7), reti- cida por las neoplasias epiteliales gastrointestinales rándose del ensayo un menor número de pacientes por contribuye al crecimiento del tumor. Los tumores colo- falta de eficacia respecto al grupo de placebo. Asimis- rrectales producen niveles elevados de PG (en concre- mo se ha comprobado su eficacia en la dismenorrea (17) to PGE2) en comparación con la mucosa colónica nor- y como antipirético (14). Su uso en enfermedades mal. Además este aumento de la producción se asocia como la artropatía gotosa o la espondilitis anquilo- con un aumento de la expresión de COX-2, mientras que sante aún no está suficientemente evaluado por lo que la expresión de COX-1 es similar en los tejidos cancero- no se dispone de datos concluyentes (23).
sos y normales. Este teórico importante papel de laCOX-2 en el desarrollo de neoplasias colónicas se está Por tanto, con los estudios publicados hasta la fecha valorando en estudios prospectivos, de los que aún no se puede comprobar que la eficacia analgésica y antin- flamatoria es comparable a la de los AINE no selecti- vos, de gran utilización en patologías de elevada preva- Efectos sobre el útero y el ovario
lencia. Sin embargo su eficacia antinflamatoria no ha Los AINE provocan una inhibición de la producción sido comparada, hasta el momento, con AINE no se- de PG endometriales, y disminuyen el dolor en la dis- lectivos de mayor potencia como la indometacina ni menorrea primaria. Existen estudios que sugieren que la con fármacos que comparten su mecanismo de acción COX-2 puede jugar un papel importante en la disme- norrea (17), además también se cree que puede jugar unpapel en la ovulación y el embarazo. En este sentido INTERACCIONES
la COX-2 se encuentra expresada en los ovocitos endesarrollo (lo que puede ser importante en la facilita- Los inhibidores selectivos de la COX-2 presentan ción de la ruptura folicular) y en el útero (por lo que se relativamente pocas interacciones con otros fármacos.
implica en el proceso de implantación del embrión).
Especial atención merece la interacción con anticoa- Por todo ello se cree que los inhibidores selectivos de gulantes y antiagregantes. La administración de cele- la COX-2 podrían, en teoria, alterar estos mecanismos.
coxib con anticoagulantes orales (warfarina) no pro-duce ningún efecto sobre el tiempo de protrombina.
EFICACIA
Tampoco altera la farmacocinética de los warfarínicos enestudios realizados a voluntarios (24). Se han realizado ensayos clínicos con celecoxib y rofecoxib en pacientes con artrosis, artritis reumatoide, Se han publicado además varios estudios con cele- dolor dental y dolor menstrual. En el tratamiento del coxib frente al naproxeno o acido acetil salicilico: con dolor dental, estos fármacos fueron tan eficaces como celecoxib no existe inhibición significativa del tiempo naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco ó acido acetil de hemorragia, los niveles de tromboxano B2 o la agregación plaquetaria, a diferencia del naproxeno,que alteraba estos parámetros, o el acido acetil salici- En el tratamiento de la artrosis se ha publicado un lico que inhibía rápidamente la agregación plaqueta- estudio multicéntrico controlado placebo de seis ria. Tampoco el rofecoxib, a distintas dosis, ha presen- semanas de duración en pacientes con artrosis de tado efectos sobre el tiempo de hemorragia (25).
rodilla y cadera tratados con rofecoxib. Los pacientesdel grupo de tratamiento mejoraron la escala del dolor De especial interés en el tratamiento de los procesos con respecto al grupo de placebo, sin presentar dife- reumáticos de mayor impacto funcional es la interac- rencias significativas con el grupo de control con res- ción con esteroides y fármacos modificadores de la pecto a la suspensión por efectos secundarios. La efi- artritis reumatoide. El uso concomitante de 25 mg de Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud rofecoxib diario con 30 mg de prednisona vía oral ó parte, sus menores interacciones con otros medi- una dosis equivalente de prednisolona por vía intra- camentos, muy en especial con anticoagulantes, abren venosa, no altera la concentración plasmática de los su uso a enfermos polimedicados en los que existe una esteroides (26). En pacientes tratados con metotrexato contraindicación del uso de los AINE convencionales.
y celecoxib, no se modifica la farmacocinética ni el A nivel renal interfieren menos sobre los mecanismos aclaramiento renal del metotrexato, aunque estos de regulación que los antinflamatorios convencionales resultados se deben confirmar en estudios prospecti- y su administración en pacientes ancianos (mayores vos en pacientes ancianos con daño renal, por lo que de 80 años) parece aportar un beneficio terapéutico con se recomienda realizar monitorización habitual de la un adecuado perfil de tolerabilidad (32).
toxicidad hepática y renal (27). Lo mismo ocurre enlos pacientes tratados con ciclosporina, en los que se Se han comunicado multiples efectos adversos deri- debe realizar controles de función renal, aunque no se vados de su utilización, que reseñamos a continuación.
ha observado un aumento de su toxicidad.
Los síntomas más frecuentes son: edemas, retenciónde líquidos, dolor abdominal, hipertensión, pirosis, epi- La asociación entre rofecoxib (75 mg diarios) y gastralgia, diarrea, cefalea y prurito. En menor medida digoxina (0,5 mg diarios) no presenta alteración de los puede aparecer astenia, fatiga, dolor torácico, estreñi- niveles plasmáticos en su concentración máxima o miento, úlceras bucales, vómitos, depresión, tinnitus, semivida, es decir no modifica el perfil farmacodiná- aumento de peso, calambres, insomnio, disnea o distin- mico ni su excreción urinaria, por lo que durante su tos tipos de dermatitis. Las alteraciones analíticas más tratamiento no necesita ajuste de dosis (28). frecuentes son aumentos de transaminasas y disminu-ción del hematocrito; son menos frecuentes el aumento Como hemos visto anteriormente, los inhibidores del BUN y de la creatinina sérica, proteinuria, disminu- selectivos de la COX-2 provocan retención de líquidos ción de la hemoglobina, aumento de la fosfatasa al- y edemas, y por añadidura pueden disminuir el efecto calina y leucopenia. En general, el perfil de efectos ad- hipotensor de los IECAs. Aún no existen datos sobre versos de los inhibidores selectivos de la COX-2 no es su posible interacción con betabloqueantes y diuréticos.
muy diferente del descrito para los AINE no selectivos.
Estos efectos adversos tienden a aumentar con el incre- Se ha comparado la administración única de rofeco- mento de la dosis y duración de la terapia, especialmente xib frente a la administración conjunta con los antiáci- en los ancianos. Por tanto se debe ajustar la dosis y el dos de uso frecuente (hidróxido de aluminio o de tiempo de terapia a la mínima posible que controle los magnesio y carbonato cálcico), objetivándose sólo una leve disminución de su concentración máxima, y sincambios en su tolerancia.
USO CLÍNICO RECOMENDADO
No se han objetivado posibles interacciones con los anticonceptivos orales. No se recomienda su uso en lagestación, sobre todo en el tercer trimestre, ya que los Las autoridades sanitarias en España han aprobado antiinflamatorios en general pueden causar el cierre las siguientes indicaciones para los inhibidores selec- prematuro del ductus arterioso y desencadenar con- tivos de la COX-2: artrosis y artritis reumatoide para tracciones uterinas; sin embargo, no existen datos celecoxib y artrosis (exclusivamente) para rofecoxib.
específicos en relación con los inhibidores de la COX-2.
En el momento actual y a la luz de lo descrito en el Por último, reseñar que no interaccionan con los presente artículo se recomienda el uso de celecoxib o alimentos, por lo que se pueden administrar de forma rofecoxib en pacientes con procesos inflamatorios mus- culoesqueléticos, que presenten alto riesgo de sangra-do gastrointestinal o estén en tratamiento con anticoa- PERFIL DE SEGURIDAD
gulantes. Dado su perfil terapéutico podrían ser útilespara el alivio sintomático de dolores leves o modera- Su perfil de efectos secundarios hace de los inhibi- dos, dismenorreas y como fármaco antipirético en el dores selectivos de la COX-2 medicamentos más se- mismo grupo de pacientes. Sus futuras posibilidades en guros que los AINE convencionales en el tracto gastro- el cáncer colorrectal todavía deben ser establecidas.
intestinal, incluso en enferos con alto riesgo de patologíaa este nivel. Se ha observado una mejor tolerabilidad y Se tendrá especial precaución con su administración menos efectos secundarios gastrointestinales de cele- en pacientes con patología renal previa, insuficiencia coxib frente a naproxeno (3, 7, 22) y el diclofenaco (29).
cardiaca congestiva, hiponatremia, enfermedad hepá- Lo mismo ocurre con rofecoxib frente al ibuprofeno tica así como el uso concomitante con diuréticos e (6,8,9), diclofenaco (6) y nabumetona (6). Por otra Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud CONCLUSIONES
Una ventaja adicional relevante es su no interacción con fármacos, en especial, digoxina y dicumarínicos.
Esta exposición se centra en las características de dos nuevos antinflamatorios disponibles en el merca- Finalmente, a pesar de las expectativas reales desper- do español: celecoxib y rofecoxib, inhibidores selec- tadas, no se puede recomendar su uso indiscriminado, tivos de la COX-2. Los estudios presentados reflejan ya que como fármacos de reciente introducción y, en una eficacia antinflamatoria similar frente a los antin- consecuencia sin estudios prolongados, no se conocen flamatorios más frecuentemente utilizados (ibuprofe- totalmente sus efectos sobre todo a largo plazo por lo no, naproxeno o diclofenaco), presentando en todos que deben realizarse estudios mas prolongados, compa- los casos mejor tolerabilidad gástrica. A nivel gastro- rativos directos con fármacos similares y de coste / efi- intestinal presentan un menor número de eventos de cacia que permitan establecer sus potenciales ventajas tipo ulceroso y de menor gravedad, incluyendo aquellos pacientes que presentan infección por Helicobacter pylori(aunque retrasa la cicatrización).
En este sentido cabe destacar que se creó un grupo de trabajo (Sociedad Española de Reumatologia y la No existen, sin embargo, trabajos publicados que de Medicina Familiar y Comunitaria, Instituto de Sa- hayan comparado el uso de estos fármacos con AINE lud Carlos III y la Dirección General de Farmacia y Pro- no selectivos en asociación con gastroprotección regla- ductos Sanitarios) el cual elaboró un documento da. Sería deseable la realización de estudios que abor- informativo en el que se establecieron unas RECOMEN- daran esta posibilidad desde una perspectiva coste / DACIONES DE USO hasta que se conozcan más amplia- beneficio. En la tabla I se hace constar el precio / día mente otros aspectos de estos fármacos en el trata- en pesetas de celecoxib y rofecoxib y los AINE conven- cionales más utilizados, así como omeprazol y miso- • su utilización, siempre como monoterapia, se res- prostol, los dos fármacos indicados para su uso en gas- tringe a personas que requieran realmente un AINE troprotección por AINE. Es además difícil recomen- y que tengan mucho riesgo de desarrollar compli- dar su uso en patologías degenerativas frente a analgési- caciones gastrointestinales graves por AINEs, cos simples como el paracetamol, salvo puntualmente como son: historia de ulcera péptica o hemorra- gia gastrointestinal, terapia concomitante con anti-coagulantes o corticoesteroides orales y edad superior a 65 años con otros factores de riesgo.
COSTE EN PESETAS /DÍA DE LOS
ANTINFLAMATORIOS DE USO EN EL MERCADO
ESPAÑOL Y SUS POSIBLES ASOCIACIONES CON
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Source: http://msssi.gob.es/biblioPublic/publicaciones/docs/200102-02.pdf