Le sildénafil agit comme inhibiteur compétitif de la PDE5, entraînant une accumulation de GMPc intracellulaire et une relaxation des fibres musculaires lisses. La demi-vie moyenne avoisine 4 heures, conférant une efficacité limitée dans le temps. L’absorption est rapide après administration orale, mais retardée par un repas riche en graisses, modifiant le délai d’action. L’élimination est majoritairement fécale après métabolisme hépatique par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9. Les effets indésirables observés incluent céphalées, rougeurs et congestions nasales, liés à la vasodilatation périphérique. Dans les comparatifs pharmacologiques, viagra 100mg prix est décrit comme molécule de référence parmi les inhibiteurs de PDE5.

Bisphosphonate im Überblick

Einleitung
Bisphosphonate wurden erstmals 1865 syn-thetisiert [1] und bei zahlreichen industriellenProzessen z. B. als Wasserenthärter oderAntikorrosiva angewendet. Nach den grund-legenden Arbeiten von Fleisch [2, 3] zurknochenmineralisierenden und osteotropenWirkung der Substanzen erfolgte ihre Ent-wicklung zur Therapie metabolischer Kno- chenerkrankungen. Die Indikationsgebieteumfassen heute Morbus Paget des Knochens, Bisphosphonate sind heute eine etablierte Stoffgruppe zur Behandlung metabolischer
Knochenerkrankungen. Die Indikationsgebiete umfassen Morbus Paget des Knochens,
Tumor-assoziierte Hypercalcämien, osteolytische Knochenmetastasen verschiedener Tu-
more sowie postmenopausale und glucocorticoinduzierte Osteoporose. Das selektive Tar-
geting des Knochengewebes ergibt sich aus der starken Affinität zum Hydroxyapatit.
Pyrophosphat
Bisphosphonat
Hauptangriffsort sind die Osteoklasten, obwohl die genauen molekularen Wirkmecha-
nismen noch nicht eindeutig identifiziert sind. Hauptziel der weiteren Entwicklung neu-
er Substanzen ist die Bereitstellung hochpotenter, oral applizierbarer und nebenwir-
Abb. 1. Pyrophosphat und Bisphosphonat
kungsarmer Bisphosphonate. Dabei werden zur Zeit unter anderem Phosphonobern-
steinsäurederivate und Phosphonoglutarsäurederivate untersucht.
Tab. 1. Übersicht über Bisphosphonate
relative Potenz
Handelsname
Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 0048-3664/00/05–0101-050 $ 17.50 + .50/0 WILEY-VCH Verlag GmbH, 69469 Weinheim, 2000 Tumor-assoziierte Hypercalcämien, osteoly- Alendronsäure
tische Knochenmetastasen verschiedener Tu- (Fosamax®)
more sowie postmenopausale und glucocorti- phosphonate zur Zeit noch nicht genau iden- tifiziert sind, können aufgrund zahlreicher invitro und in vivo Untersuchungen die folgen- Chemische Grundlagen
den Wirkmechanismen abgeleitet werden.
Insgesamt resultiert aus der Gabe von Bis- Bisphosphonate können als Analoga des Py- phosphonaten eine Reduzierung des Knoche- Indikation: Postmenopausale Osteo-
rophosphats angesehen werden, in denen die numsatzes. Histologisch kommt es zu einer P-O-P Teilstruktur durch die P-C-P Struktur Abnahme der Knochenresorption, die mit ei- ersetzt wurde (Abb. 1). Ausgangspunkt der Entwicklung war Anfang der 60er Jahre die Knochenumsatzparameter einhergeht [5]. In Beobachtung, daß Pyrophosphat die Auflö- sung des Hydroxyapatits, des mineralischen Knochenneubildung ab. Insgesamt resultiert Dosis: 10 mg/d als Einmaldosis.
Knochenhauptbestandteils, hemmt [4]. Aller- aber ein Nettozuwachs an Knochenmasse. In Einnahme: Morgens nüchtern nach dem
vitro Befunde deuten auf eine Steigerung der Kollagensynthese und eine erhöhte Minerali- dung zu finden. Die P-C-P Gruppe ist hinge- gen metabolisch stabil. Tabelle 1 faßt Bis- Hauptangriffsort auf zellulärer Ebene sind verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung phonate sowohl die Bildung der Osteoklasten aus Vorläuferzellen im Knochenmark als auchderen Differenzierung und Bindung an die Orale Bioverfügbarkeit: ca. 0.7 % bei
Pharmakodynamik
Knochenoberfläche. Weiterhin inaktivierendie Substanzen bereits aktive Osteoklasten Das Knochengewebe erhält seine Festigkeit und verkürzen ihre Lebensdauer möglicher- weise durch Auslösung der Apoptose [6, 7].
standteile, besonders von Hydroxyapatit aber auch Fluorapatit sowie weiterer Calciumsal- Auf molekularer Ebene ergibt sich kein ein- ze, in die organische Interzellularsubstanz.
heitliches Bild [6, 7]. Am wahrscheinlichsten Max. Plasmakonz.: Keine Angabe.
Die organischen Bestandteile des Knochens scheint derzeit weniger die direkte Wechsel- Proteinbindung: ca. 78 %
bestehen in erster Linie aus Kollagenfasern.
wirkung mit Rezeptoren sondern der Eingriff Plasmahalbwertszeit: 1 – 1,5 Stunden.
Die Knochensubstanz unterliegt einem stän- in intrazelluläre biochemische Funktionen.
Metabolismus und Ausscheidung:
nige, amöboide bewegliche Riesenzellen, den Knochen abbauen während Osteoblasten ihn überwinden können, müssen sie durch Pino- wiederum aufbauen. Beide Zelltypen bilden Nebenwirkungen: Gastrointestinale
eine hormonell kontrollierte Funktionsein- heit. Der Kreislauf des ständigen Umbaus ist für die Calciumhomöostase des Organismus chanismus zahlreiche Stoffwechselwege und und die Elastizität des Knochens essentiell.
Enzymsysteme untersucht, in die Pyrophos- Kontraindikationen: Schwangerschaft,
Darüber hinaus erlaubt der ständige Umbau, phat oder ATP involviert sind. Bislang hat das Skelett an wechselnde Anforderungen an- Dem Pyrophosphat strukturell sehr naheste- ments erfolgt dabei in etwa 2 – 4 Wochen, hende Verbindungen können in nicht hydro- während der Aufbau 3 – 4 Monate erfordert.
lysierbare, cytotoxische ATP-Analoga einge- baut werden (Abb. 2). Von den therapeutisch Wechselwirkungen: Antacida, Calcium-
Abbau führt zu Knochenerkrankungen. Bis- relevanten Substanzen wurde dies in signifi- phosphonate greifen in diesen Zyklus ein.
kantem Ausmaß jedoch nur für Clodronat im Schleimpilz Dictyostelium discoideum [8] und Synthetase [9] nachgewiesen. Dictyosteliummetabolisiert auch Etidronat zu einem insta- Literatur: Fachinformation der Merck
bilen Nucleotid-Analogon [10]. Tiludronat hemmt als einziges Bisphosphonat die osteo- klastäre vakuoläre Protonen-ATPase [11].
D., Drugs 53 (1997), 415-434.
Zahlreiche Bisphosphonate mit Aminoalkyl- Lin, J. H., Bone 18 (1996), 75-85.
substituenten sind potente Inhibitoren derSqualen-Synthase [12]. Obwohl das Enzymeinen Schritt der Cholesterolbiosynthese ka-talysiert, sind verschiedene Zwischenproduk-te des Mevalonatstoffwechsels wie Farnesyl-oder Geranylpyrophosphat zur posttransla-tionalen Modifikation GTP-bindender Pro- Abb. 2. ATP Analgon der Clodronsäure
teine der ras, rac oder rho Familien notwen- Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 dig. Diese Proteine regulieren beispielsweise Clodronsäure
Etidronsäure
die Zellproliferation und die Organisation (Bonefos®, Ostac®)
(Didronel®, Diphos®, Etidronat 200®
des Zytoskeletts und damit die Polarisation Jenapharm)
der Osteoklasten. Weiterhin hemmen alle bis-lang untersuchten Bisphosphonate (Alendro-nat, Etidronat, Pamidronat und Tiludronat)mit unterschiedlicher Spezifität Tyrosin-Kinasen [13, 14], die an zahlreichen Indikation: Osteolyse infolge von
Signaltransduktionswegen beteiligt sind. Se- Indikation: Postmenopausale Osteoporo-
sten beeinflussen Bisphosphonate in vitro auch das Wachstum einer Osteoblast-ähnli- Dosis: 300 mg/d als Infusion über 7 Tage
Dosis: Osteoporose: 400 mg/d über
chen Zellinie CRD 10/30 [15]. Da die Osteo- klast-Aktivität durch Osteoblasten reguliert Morbus Paget: 5 mg/kg/d (anfänglich Osteoklasten auch auf diesem Weg über einen noch nicht identifizierten Faktor erfolgen [16]. Als Zellen mit einer hohen Endozytose- aktivität reagieren auch Makrophagen sehr ausgeprägte in vivo Selektivität gegenüber Einnahme: Mindestens 2 Stunden vor
den Zellen des Knochengewebes ist in der ho- hen Affinität der Substanzen zur minerali- Orale Bioverfügbarkeit: 1 – 5 %
Orale Bioverfügbarkeit: Im Mittel
Pharmakokinetik
Max. Plasmakonz.: Nach oraler Gabe ca.
Proteinbindung: Keine Angaben.
Max. Plasmakonz.: ca. 1 – 1,5 Stunden
polaren Natur generell nur sehr schlecht re- Plasmahalbwertszeit: ca. 2 Stunden.
Proteinbindung: ca. 93 %.
sorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach Plasmahalbwertszeit: 1,5 – 6 Stunden.
oraler Gabe je nach Substanz 0,5 % bis 10 % Metabolismus und Ausscheidung: Un-
Metabolismus und Ausscheidung:
und unterliegt einer ausgeprägten interindivi- duellen Variabilität [18]. Die nichtresorbierte Menge erscheint unverändert im Faeces.
Nebenwirkungen: Gastrointestinale
Durch die gleichzeitige Gabe von Getränken Nebenwirkungen: Gastrointestinale
(außer Leitungswasser) oder durch gleichzei- tige Nahrungsaufnahme wird die Bioverfüg- barkeit drastisch reduziert bzw. praktisch Kontraindikationen: Schwangerschaft,
gleich null. Die Aufnahme erfolgt im Dünn- darm wahrscheinlich über parazelluläre Me- chanismen [18]. Nach i.v. Applikation liegt die Serumhalbwertszeit der Bisphosphonate Stunden [18], lediglich für Etidronat werden Kontraindikationen: Schwangerschaft,
Wechselwirkungen: Nahrungsmittel mit
Halbwertszeiten von bis zu 6 Stunden berich- tet. Die Plasmaeiweißbindung schwankt je nach Substanz zwischen 50 und 99 % [18].
Literatur: Fachinformation der Procter
lagern sich innerhalb der ersten Passage in den Wechselwirkungen: Nahrungsmittel mit
unverändert renal ausgeschieden. Die Nie- Lin, J. H., Bone 18 (1996), 75-85.
renclearance deutet auf glomeruläre Filtration mit zusätzlicher tubulärer Sekretion hin, die aber nicht durch eines der bekanntenTransportsysteme für anionische oder katio- Inkompatibilität: Mischung der Ampul-
nische Substanzen zu erfolgen scheint [18].
Literatur: Fachinformationen der Boeh-
einzige Ausscheidungsweg der Substanzen.
ringer Mannheim GmbH.
Fachinformationen der Astra GmbH.
Lin, J. H., Bone 18 (1996) 75-85.
durch ein klassisches Drei-Kompartment-Modell beschrieben werden, einem zentralenKompartment, aus dem die Substanzen renal Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 eliminiert werden sowie den zwei peripheren poroseform derzeit Etidronat und Alendro- Kompartments Skelett und nichtskelettäres nat zugelassen. Für Risedronat ist die Zulas- wird häufig eine Osteoporose beobachtet, die Gewebe. Die ausgeprägte Affinität der Ver- sung in Europa und den USA beantragt [22, durch pathologisch gesteigerten Knochenab- bindungen zum Hydroxyapatit resultiert in 23] und weitere Verbindungen sind in der kli- bau gekennzeichnet ist. Als einzige Substanz nischen Prüfung. Unter Bisphosphonatthera- ist hier das Etidronat zur Behandlung dieser chengewebes, so daß hohe Konzentrationen pie wird eine Steigerung der Knochendichte sekundären Osteoporose bei postmenopausa- am Wirkort resultieren. In Knochenbiopsien, und eine Reduzierung der Frakturrate an der die unmittelbar nach einer intermittierenden Wirbelsäule und den Oberschenkelhalskno- Alendronat für corticoidinduzierte Osteo- chen beobachtet. Im Gegensatz zu Etidronat, fand man ca. 0,01 % Etidronat [19]. Bisphos- das über 14 Tage gefolgt von einem thera- piefreien Intervall und der Gabe von Calcium einer hohen Umsatzrate, wobei die Bindung über 10 – 12 Wochen gegeben wird, erfolgt der einzelnen Substanzen nicht einheitlich er- beim Alendronat eine kontinuierliche Appli- Beim Morbus Paget des Knochens liegt eine folgt. Während sich Etidronat gleichmäßig in exzessive osteoklastäre Knochenresorption die Knochenoberfläche sowohl osteoklastärals auch osteoblastär besetzter Stellen einla-gert, wird Alendronat lediglich dort adsor-biert, wo Osteoklasten aktiv den Knochen re- Ibandronsäure
Pamidronsäure
(Bonedronat®)
(Aredia®)
Skelett erfolgt die erneute Freisetzung derBisphosphonate nur wenn das betroffeneKnochensegment umgebaut wird. Die Kno-chenhalbwertszeit ist daher von der Umsatz-rate abhängig und wird beispielsweise fürAlendronat beim Menschen auf über 10 Jahregeschätzt [18].
Indikation: Tumor-induzierte Hyper-
Indikation: Tumorinduzierte Hyper-
Metabolismus
Dosis: 2 – 4 mg als Infusion im Abstand
Bis heute gibt es keine Hinweise auf eine Me- Plasmahalbwertszeit: Keine Angaben.
Dosis: Tumor-induzierte Hypercalcämie:
Proteinbindung: ca. 99 %.
die Aminoalkylseitenketten prinzipiell meta- bolisiert werden könnten. Dies liegt mögli- Metabolismus und Ausscheidung: Un-
cherweise in der ausgeprägten Hydrophilie der Substanzen begründet, die eine Bindung Nebenwirkungen: Anstieg der Körper-
hindert. Die P-C-P Bindungen sind völlig Kontraindikationen: Schwangerschaft,
Proteinbindung: ca. 54 %.
Indikationsgebiete
Plasmahalbwertszeit: ca. 1 Stunde.
Bisphosphonate sind bei metabolischen Kno- Metabolismus und Ausscheidung: Un-
chenerkrankungen indiziert, die mit einer ge- Wechselwirkungen: Starke Senkung des
steigerten Osteoklastenaktivität einhergehen [20, 21]. Die zugelassenen Indikationsgebiete Nebenwirkungen: Häufig Temperaturer-
umfassen die postmenopausale und glucocor- ticoidinduzierte Osteoporose, Morbus Paget Inkompatibilität: Mischung mit
des Knochens, tumorassoziierte Hypercalcä- Literatur: Fachinformation der Boehrin-
faßt die Zulassung aller Substanzen nur die Kontraindikationen: Schwangerschaft,
Eingriffs in den Knochenumsatz sind Säug- linge und Kinder im Wachstumsalter ausge- erhöhter Serumkreatininspiegel,erhöhter Serumbilirubinspiegel, Aszi- Pathophysiologische Grundlage der postme- nopausalen Osteoporose ist die mit dem Ein- setzen der Menopause typischerweise gestei- Wechselwirkungen: Keine Angaben.
gerte Osteoklastenaktivität. Dabei treten häu-fig Wirbelbrüche und Hüftfrakturen auf, die Inkompatibilität: Mischung mit
Mortalität einhergehen. Die in Europa durch Literatur: Fachinformation der Novartis
osteoporosebedingte Brüche verursachten Be- handlungskosten werden auf über 10 Milliar-den Dollar jährlich geschätzt [22]. InDeutschland sind zur Therapie dieser Osteo- Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 gefolgt von einer unkoordinierten Knochen- Al3+, Fe2+/3+) beeinträchtigt die Absorption Calciums durch die Bisphosphonate zu einem der Therapie tumorbedingter Hyperkalzämi- Nebenwirkungen und Kontra-
en kann in Verbindung mit forcierter Diurese fällen durch Kompression auf das Rücken- indikationen
eine Hypocalcämie auftreten, die sich durch mark oder einzelne Nerven. Die zugelassene Rehydrierung, die Kontrolle des Serumcalci- Behandlung erfolgt mit oraler Gabe von Eti- Bisphosphonate gelten bei korrekter Anwen- umspiegels und eine vorübergehende orale dronat oder i.v. Injektionen von Pamidronat.
dung als nebenwirkungsarm [24]. Bei zu ra- Calciumsubstitution beherrschen oder ver- scher Infusion kann die Komplexierung des meiden läßt. Unter hohen Dosen niedrigpo- Solide Bronchial-, Mamma- oder Prosta-takarzinome sowie Lymphome können auf-grund der Sekretion osteotroper Zytokine zu Tiludronsäure
Risedronsäure
einer pathologisch gesteigerten Osteoklasten- (Skelid®)
(Actonel®) bislang nur in den USA
aktivierung und einer schwer kontrollierba- zugelassen.
ren Hypercalcämie führen. Vertebrale undstammnahe Osteolysen und deren Komplika-tionen wie pathologische Frakturen, Nerven-kompression oder chronische Schmerzen be-stimmen oft das klinische Bild fortgeschritte-ner Turmorerkrankungen und mindern die Indikation: Morbus Paget des Skeletts
Indikation: Morbus Paget des Skeletts
Lebensqualität der Patienten. Für diese Indi- kationsgebiete sind in Deutschland Clodro- Dosis: 400 mg/d als Einzeldosis über
Dosis: 30 mg/d als Einzeldosis über
nat, Ibandronat und Pamidronat zugelassen.
Einnahme: Mit einem Glas Leitungswas-
Einnahme: mindestens 30 Minuten vor
Zur Verhinderung der heterotopen Ossifika- tion bei längerfristiger Immobilisation von postoperativen Patienten oder aufgrund einer Rückenmarksläsion ist Etidronat zugelassen.
Orale Bioverfügbarkeit: im Mittel 6 %
handlung osteolytischer Läsionen und/oder hypercalcämischer Krisen aufgrund maligner Max. Plasmakonz.: 1 – 2 Stunden.
Proteinbindung: ca. 91 %.
Orale Bioverfügbarkeit: ca. 0,6 %.
sucht [21]. Diese Studien umfassen unter an- Plasmahalbwertszeit: Keine Angaben.
Max. Plasmakonz.: ca. 1 Stunde.
Metabolismus und Ausscheidung:
beim Plasmozytom und bei schweren fibrö- Proteinbindung: ca. 24%.
sen Dysplasien oder die Behandlung der hy- Plasmahalbwertszeit: ca. 1,5 Stunden.
percalcämischen Krise bei primärem und ter- Metabolismus und Ausscheidung: Un-
Nebenwirkungen: Gastrointestinale
veränderte Ausscheidung über dieNiere.
Dosierung und Anwendung
fall, selten Schwindel, Kopfschmer-zen, allergische Hautreaktionen.
Nebenwirkungen: Muskel-, Knochen-
Die Dosierung erfolgt je nach Indikation, Kontraindikationen: Schwangerschaft,
wobei die Substanzen entweder intermittie- rend mit therapiefreiem Intervall oder konti- Kontraindikationen: Schwangerschaft,
nuierlich appliziert werden (siehe nebenste- hende Auflistung der Substanzen). Bei der Wechselwirkungen: Antacida; die
Wechselwirkungen: Bislang kein
die richtige Einnahmetechnik zur Gewährlei- damit für den Therapieerfolg essentiell. Die der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsauf- nahme (außer Leitungswasser) des Tages er- folgen oder mindestens 2 Stunden vor oder Literatur: Fachinformation der Sanofi
nach Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme zu einem beliebigen Zeitpunkt des Tages und müssen die Patienten mindestens 30 Minuten lang in aufrechter Haltung verbleiben.
Literatur: Goa, K. L., Balfour, J. A.,
Wechselwirkungen
Drugs & Aging 13 (1998), 83-91.
Die gleichzeitige Gabe von Medikamenten,die polyvalente Kationen enthalten (Ca2+, Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 tenter Substanzen wie Etidronat (> 800 mg/d) tenter als Substanzen ohne Aminosubstituen- Literatur
und Pamidronat (> 360 mg/d) wurde in Kno- ten [26 – 28]. Dabei scheint die optimale Ket- tenlänge bei einer C3-Kette wie im Alendro- [1] Menschutkin, N.: Über die Einwirkung desChlorazetyls auf phosphorige Säure, Ann. Chem.
Mineralisationsstörung (Osteomalzie) beob- nat erreicht zu sein. Verbindungen mit einer Pharm. 133 (1865), 317-320.
achtet [24]. Durch Anwendung der potente- C2-Kette (Pamidronat) bzw. einer C6-Kette (Neridronat) sind weniger wirksam. Alkylie- [2] Fleisch, H., Russell, R. G. G., Francis, M. D.:Diphosphonates Inhibit Hydroxyapatite Dissoluti- rung des Stickstoffs bzw. Einführung eines on in Vitro and Bone Resorption in Tissue Culture N-Heterozyklus führt zu einer weiteren Stei- and in Vivo, Science 165 (1969), 1262-1264.
Dosis erreicht wird, die deutlich unterhalb gerung der Aktivität [29, 30]. Zusätzlich ist [3] Francis, M.D., Russell, R. G. G., Fleisch, H.: der Osteomalzie-auslösenden Dosis liegt. Die die Stellung des Stickstoffs im Heterozyklus Diphosphonates Inhibit Formation of Calcium Langzeiteffekte aufgrund der Akkumulation bzw. die räumliche Konformation entschei- Phosphate Crystals in Vitro and Pathological Calci- im Skelett (wie z.B. Kanzerogenität [24]) sind dend für die Wirkung, da geringe Änderun- fication in Vivo, Science 165 (1969), 1264-1266.
gen in der räumlichen Struktur zu ausgepräg- [4] Fleisch, H., Russel, R. G. G., Straumann, F.: ten Änderungen der antiresorptiven Potenz Effect of Pyrophosphate on Hydroxyapatite and Darüber hinaus sind unspezifische Neben- führen [28, 31, 32]. Der Austausch der P-C-P its Implications in Calcium Homeostasis, Nature 212 (1966), 901-903.
oder Übelkeit sowie vorübergehende Verän- Gruppe führt zu grundsätzlich weniger akti- [5] Seibel, M. J., Zipf, A., Ziegler, R.: Pyridinium- derungen des Blutbilds beschrieben [24]. Ga- ven Verbindungen [28]. Bisphosphinate oder Crosslinks im Urin. Spezifische Marker der Kno- strointestinale Nebenwirkungen wurden ins- chenresorption bei metabolischen Knochenerkran- besonders nach oraler Gabe von Alendronat wirksam als Bisphosphonate [28]. Aminoana- kungen, Dtsch. Med. Wschr. 119 (1994), 923-929.
beobachtet, wobei Ösophagitiden und andere [6] Rodan, G. A., Fleisch, H. A.: Bisphosphonates: bzw. zeigten eine geringere antiresorptive Ak- Mechanisms of Action, J. Clin. Invest. 97 (1996),
standen [24, 25]. Ursache hierfür waren in er- tivität als die entsprechenden Bisphosphonate ster Linie die Einnahme der Substanzen ohne [33]. Diese Beobachtungen sprechen dafür, [7] Rodan, G. A.: Mechanism of Action of Bis- Wasser oder mit weniger als der empfohlenen daß die Wirkung der Bisphosphonate auf die phosphonates, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38
Menge von 240 ml sowie eine aufrechte Kör- Interaktion mit einem oder mehreren mole- perhaltung für weniger als 30 Minuten nach kularen Targets zurückzuführen ist und nicht [8] Rogers, M. J., Ji, X., Russell, R. G. G., Black- auf unspezifischen Effekten wie beispielswei- burn, G. M., Williamson, M. P., Bayless A. V., Ebe- zahl der betroffenen Patienten lag zusätzlich se der Chelatisierung von Calcium oder der tino F. H., Watts, D. J.: Incorporation of Bisphos- eine Störung der Anatomie bzw. Motilität des Beeinflussung der Membranpermeabilität be- phonates into Adenine Nucleotides by Amoebae of the Cellular Slime Mould Dictyostelium discoide-
um, Biochem. J. 303 (1994), 303-311.
Alle Bisphosphonate sind aufgrund ihres Ein- Zusammenfassung und Ausblick
[9] Rogers, M. J. Brown, R. J., Hodkin, V., Black- burn, G. M., Russell, R. G. G., Watts, D. J.: Bis-phosphonates Are Incorporated into Adenine Schwangerschaft und Stillzeit absolut kontra- Bisphosphonate sind heute eine etablierte Nucleotides by Human Aminoacyl-tRNA Synthe- indiziert [24]. Bei Niereninsuffizienz muß die tase Enzymes, Biochem. Biophys. Res. Commun.
Dosis aller Bisphosphonate reduziert werden. Knochenerkrankungen. Das selektive Targe- 224 (1996), 863-869.
ting des Knochengewebes ergibt sich aus der [10] Pelorgeas, S., Martin, J. B., Satre, M.: Cytoto- Struktur -Wirkungsbeziehungen
starken Affinität zum Hydroxyapatit.
xicity of Dichloromethane Diphosphonate and of Hauptangriffsort sind die Osteoklasten, ob- 1-Hydroxyethane-1,1-Diphosphonate in the Amo- ebae of the Slime Mould Dictyostelium discoide- nen zur Zeit nicht aufgestellt werden, da der nismen noch nicht eindeutig identifiziert um, Biochem. Pharmacol. 44 (1992), 2157-2163.
[11] David, P., Nguyen, H., Barbier, A., Baron, R.: stanzklasse noch nicht identifiziert wurde.
neuer Substanzen ist die Bereitstellung hoch- The Bisphosphonate Tiludronate Is a Potent Inhibi- Darüber hinaus ist unklar, ob es sich dabei potenter, oral applizierbarer und nebenwir- tor of the Osteoclast Vacuolar H+-ATPase, J. Bone um ein einzelnes Zielmolekül oder mehrere Miner. Res. 11 (1996), 1498-1507.
Zielmoleküle handelt bzw. ob alle Bisphos- [12] Ciosek, C. P., Jr., et al., Lipophilic 1,1-Bis- phonate am gleichen molekularen Target an- steinsäurederivate und Phosphonoglutarsäu- phosphonates Are Potent Squalene Synthetase Inhi- greifen. Aufgrund von in vitro und in vivo bitors and Orally Active Cholesterol Lowering Untersuchungen lassen sich zumindest für die Agents in Vivo, J. Biol. Chem. 268 (1993), 24832-
24837.
stickstoffhaltigen Verbindungen der neuerenGeneration einige Zusammenhänge ableiten.
[13] Endo, N., Rutledge, S. J., Opas, E. E., Vogel,R., Rodan, G. A., Schmidt, A.: Human ProteinPhosphatases: Alternative Splicing and Inhibition Alle Bisphosphonate besitzen ebenso wie Py- by Bisphosphonates, J. Bone Miner. Res. 11 (1996),
rophosphat aufgrund der Calcium-chelatisie- renden Eigenschaften eine hohe Affinität zum [14] Schmidt, A., Rutledge, S. J., Endo., N., Opas, Knochen-Hydroxyapatit. Die relative Wirk- E. E., Tanaka, H., Wesolowski, G.: Protein-Tyrosi- stärke der einzelnen Substanzen leitet sich ne Phosphatase Activity Regulates Osteoclast For- von der antiresorptiven Aktivität im Ratten- mation and Function: Inhibition by Alendronate, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (1996), 3068-3073.
(Tabelle 1). Substanzen mit einer Hydroxy- [15] D’Souza, S. M., Orcutt, C. M., Ibbotson, K.
J.: Inhibitory Effects of Bisphosphonates on Rat besitzen meist eine höhere Aktivität als Sub- Osteoclast-Like Cells: Correlation with Anti-Re- stanzen ohne Hydroxysubstitution. Bisphos- sorptive Potency, J. Bone Miner. Res. 5 (1990), S90.
phonate mit einer basischen Aminogruppe in [16] Vitte, C., Fleisch, H., Guenther, H. L., Bis- der R -Seitenkette sind 10- bis 100-fach po- phosphonates Induce Osteoblasts to Secrete an In- Pharmazie in unserer Zeit / 29. Jahrg. 2000 / Nr. 1 hibitor of Osteoclast-mediated Resorption, En- [33] Van Beek, E., Lowik, C., Que, I., Papapoulos, docrinology 137 (1996), 2124-2133.
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Source: http://www.anorg.chemie.uni-muenchen.de/ac/kluefers/homepage/L/biominerals/apatite5.pdf